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Hartwich, Wilhelm (2004): Untersuchungen zur schnellen Freigabe von HI-6 Dichlorid und HI-6 Dimethansulfonat aus verschiedenen Autoinjektorsystemen. Neue Aspekte des Stabilitätsverhaltens dieser Salze und ihrer ungepufferten, konzentrierten Lösungen.. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

HI-6 Dichloride or HI-6 Dimethanesulfonate are potent acetylcholinesterase reactivators especially in cases of life-threatening poisoning by sarin, VX or cyclosarin. About 1.0 mmol of such a bispyridinium salt concomitantly given with 2 mg atropine is sufficient for first aid. Because of its instability in water, combinations of dry HI-6 powder with atropinesulfate solutions are available in autoinjectors. Since the salt is to be dissolved within seconds i.e. by shaking, the dimethanesulfonate salt proved to be superior even at 5°C in simulations with injector devices. The above doses were delivered within 10 seconds at 5°C, handling inclusive, using devices manufactured by ASTRA. The observed surmountable pressure of 1.4 bar is anticipated to allow a complete dose to be injected even in contracted muscles. Prototypes of Meridian Medical Technologies injectors were designed to be easier to handle. They were tested in a newly developed fast fraction-collector. At 5°C they delivered 1.2 mmol dimethanesulfonate against 1.2 bar in only 5 seconds. Forcing the atropine solution through a dry HI-6 powder-bed during the injection dissolved the salt very efficiently. However, this lead to highly viscous solutions with osmotic pressure peaks of up to 3000 mOsmol. Consequently, the ejected atropine dose was lowered to only 1.2 mg. Possible improvements to both devices are discussed by means of the Noyes-Whitney equation. Insufficient moisture barriers in the injector can lead to unwanted highly concentrated HI-6 solutions at the crystals’ surfaces. As a result of yet unknown pH-lowering reactions in unbuffered solutions of 350-400 mM, the so called „HI-6 acid“ is formed in surprisingly high amounts. This known hydrolysis product of HI-6 is deaminated in the isonicotinic part of the molecule. It could be isolated at a purity level of up to 94 mol% from degraded HI-6 solutions and be characterised. Reactivation tests on human erythrocytes that were fully inhibited by VX, sarin or cyclosarin didn’t show any HI-6 disturbance nor remarkable reactivation potency of the acid. But this findings don’t still explain a reported dramatic loss in efficacy to 1/6 when treating sarin-poisoned mice with an HI-6 quality which contained an unknown impurity. Certain polymorphic forms of HI-6 Dimethanesulfonate exhibit a high crystal water content which is released as moisture during some weeks storage, even at 5°C. Therefore a properly guided manufacturing process is necessary to prevent a consecutive degradation of the salt.

Abstract

HI-6 Dichlorid oder HI-6 Dimethansulfonat sind besonders im Fall lebensbedrohender Vergiftungen mit VX, Sarin oder Cylcosarin wirkungsvolle Acetylcholinesterase-Reaktivatoren. Gleichzeitig mit 2 mg Atropin verabreicht, ist für die erste Hilfe 1 mmol solcher Bispyridiniumsalze ausreichend. Wegen ihrer Instabilität in wässriger Lösung steht die Kombination trockenen HI-6 Pulvers mit wässriger Atropinsulfatlösung in Autoinjektoren zur Verfügung. Das Pulver soll innerhalb weniger Sekunden aufgelöst sein, z. B. durch Schütteln. In Simulationen mit Injektoren war das Dimethansulfonatsalz aufgrund seiner guten Löseeigenschaften selbst bei 5°C dem Dichloridsalz überlegen. Autoinjektoren der Firma ASTRA konnten inklusive der notwendigen Handhabung die eben genannten Dosen bei 5°C in 10 Sekunden abgeben. Der hierbei aufgetretene, überwindbare Druck von 1,4 bar reicht vermutlich aus, um die lebensrettende Lösung selbst in einen kontrahierten Muskel vollständig injizieren zu können. Die Prototypen der Firma Meridian Medical Technologies waren in der Handhabung einfacher. Ihr Mechanismus drückt während der Injektion Atropinsulfatlösung durch ein trockenes HI-6 Pulverbett und löst es auf. In dem eigens dafür entwickelten, schnellen Fraktionssammler getestet, gaben die Prototypen bei 5°C gegen 1,2 bar eine Menge von 1,2 mmol Dimethansulfonat in nur 5 Sekunden ab. Die hohe Effektivität des Löseprinzipes führte aber mit osmotischen Spitzendrucken bis zu 3000 mOsmol zu stark viskosen Lösungen. Als Folge davon sank die Dosis ejizierten Atropins auf 1,2 mg. Mögliche Verbesserungen beider Injektorkonstruktionen werden anhand der Noyes-Whitney Gleichung diskutiert. Mangelhafte Dampfsperrschichten im Injektor können ungewollt Feuchtigkeit an die trockenen HI-6 Kristalle lassen, was zu hoch konzentrierten Lösungen an deren Oberflächen führt. Nach noch unbekannten, pH-senkenden Startreaktionen bildet sich z. B. in 350-400 mM ungepufferter Lösung in überraschend hoher Menge die sogenannte "HI-6 Säure". Dieses bekannte Hydrolyseprodukt von HI-6, desaminiert im Isonicotinteil des Moleküls, konnte aus gealterten HI-6 Lösungen zu 94% rein isoliert und charakterisiert werden. Reaktivierungsexperimente an menschlicher Erythrocyten-Acetylcholinesterase, die vollständig mit VX, Sarin oder Cyclosarin gehemmt war, zeigten weder eine HI-6 störende noch eine merklich reaktivierende Wirkung der Säure. Ein dramatischer Wirkungsverlust auf 1/6 bleibt damit noch immer ohne Erklärung, von dem bei der Behandlung sarin-vergifteter Mäuse mit einer HI-6 Qualität berichtet worden war, welche eine nicht charakterisierte Verunreinigung enthielt. Bestimmte polymorphe HI-6 Dimethansulfonatformen mit hohem Kristallwassergehalt verlieren selbst bei 5°C nach Wochen ihr Kristallwasser. Ein entsprechend geführter Herstellungsprozeß kann aber ihre Bildung verhindern und somit vor Abbau des HI-6 Salzes schützen.