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Tichomirova, Maria (2004): Expression of functional active Toll like receptor 4 in normal and adenomatous pituitary cells. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals die Expression und Bedeutung des Toll-like Rezeptors 4 (Tlr4) in normalen und adenomatösen epithelialen Hypophysenzellen untersucht. Tlr4 ist der Rezeptor für bakterielle Lipopolysaccharide und ist daher an der Induktion der angeborenen Immunantwort bei Infektions- oder Entzündungsprozessen beteiligt, die durch gram-negative Bakterien verursacht werden. Zusätzlich könnte der Tlr4 eine Rolle bei der Tumorgenese spielen, da Tumor-assoziierte Komponenten der extrazellulären Matrix oder Heat-Shock Proteine ebenfalls aktivierende Liganden des Tlr4 repräsentieren. In vorhergehenden Arbeiten wurde gezeigt, dass in der normalen Hypophyse der Tlr4 vorwiegend in follikulostellaren (FS) Zellen exprimiert wird und für immun-endokrine Interaktionen von Bedeutung ist. In der vorliegenden Doktorarbeit wurde eine sporadische Expression des Tlr4 auch in allen endokrinen Vorderlappenzellen nachgewiesen. Außerdem wurde eine heterogene Expression des Tlr 4 auch in 26 von 67 untersuchten Adenomen gezeigt. In den meisten Fällen wurde in Tlr4-positiven Adenomen eine verstreute Expression in weniger als 5% aller Adenomzellen beobachtet. Die Tlr4 Expression korrelierte nicht mit einem speziellen Adenomtyp (hormonaktiv oder –inaktiv) oder Phänotyp (Mikro- oder Makroadenom). Der adenomatöse Tlr4 war funktionell aktiv, da LPS in Tlr4-positiven, IL-6-sezernierenden Adenomen die IL-6 Sekretion dosisabhängig stark stimulierte. Das synthetische Glukokortikoid Dexamethason und der p38α MAP Kinase Inhibitor SB 203580 waren potente Inhibitoren der LPS-induzierten IL-6 Sekretion. Eine heterogen Tlr4 Expresion wurde auch in endokrinen Hypophysenzelllinien gefunden, von denen manche Tlr4-positiv waren (kortikotrope AtT20 und inaktive humane HP75 Zellen), während laktosomatotrope GH3 und gonadotrope αT3-1 Zellen keinen Tlr4 exprimierten. LPS hatte in AtT20 und GH3 Zellen keinen Einfluß auf die Hormonsekretion. Im Gegensatz dazu supprimiert LPS das Wachstum von AtT20 Zellen, nicht aber von GH3 Zellen, was darauf hinweist, daß LPS direkt das Wachstum von Tlr4-positiven Zellen inhibiert. Zusammengefasst weisen diese Egebnisse darauf hin, daß während transienter oder chronischer infektiöser bzw. inflammatorischer Prozesse, die durch gram-negative Bakterien induziert worden sind, LPS da Wachstum von Hypophysentumoren beeinflussen könnte. Ob LPS in vivo die Hypophysentumor-Entwicklung inhibiert oder stimuliert, hängt von der Co-Expression und Stimulation von IL-6 (ein Progressionsfaktor für Hypophysentumoren) durch LPS in Tlr4-positiven Adenomen ab und vom Einsetzen und dem Ausmaß des Anstiegs von anti-inflammatorisch wirksamen Glukokortikoiden. Nicht nur LPS, sondern auch das bei Krebserkrankungen eingesetzte Chemotherapeutikum Taxol, von dem man annimmt, dass es durch Tlr4 wirksam ist, inhibierte das Wachstum von AtT20 Zellen. Das läßt vermuten, dass in Tlr4-positiven Adenomen auch noch weitere Liganden des Tlr4 wie z.B. andere bakterielle oder virale Bestandteile, Pharmaka oder intratumorale Fragmente der extrazellulären Matrix die Entwicklung von Hypophysentumoren beeinflussen. Dies muss in zukünftigen Studien noch geklärt werden, ebenso wie die Frage, ob der Tlr4 allgemein eine Rolle für die Tumorgenese in anderen Tlr4-positiven epithelialen Tumoren spielt.