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Neumann, Jens (2012): Häufigkeit und klinische Relevanz von KRAS Mutationen im metastasierten Dickdarmkarzinom. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Seit gezeigt werden konnte, dass bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mKRK)eine Mutation im KRAS-Gen mit einem fehlendem Therapieansprechen bei einer Behandlung mit den gegen den Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) gerichteten monoklonalen Antikörpern Cetuximab (Erbitux®) und Panitumumab (Vectibix®)vorliegt, werden mKRK-Patienten im großen Maßstab auf das Vorliegen einer KRAS-Genmutation untersucht. Nichtsdestotrotz fehlen bislang verlässliche Standardwerte für die Häufigkeit und die Art der auftretenden Mutations-Typen in dieser Patientengruppe. Zusätzlich mehren sich in den letzten Jahren Hinweise, dass Patienten mit einer Mutation im Codon 13 des KRAS-Gens sowohl klinisch als auch pathologisch eine eigene Gruppe darstellen. Daher war es das Ziel dieser Arbeit ein großes und homogenes Kollektiv von Patienten mit mKRK zu untersuchen und die Ergebnisse der KRAS-Mutationsanalyse mit pathologischen und klinischen Parametern zu korrelieren. Ein populationsbasiertes Patientenkollektiv mit 1018 mKRK-Patienten (davon 879 Primärtumore und 139 Metastasen) wurde unter Anwendung entweder der Didesoxy- oder der Pyro-Sequenzierungs-Technologie hinsichtlich des Vorhandenseins einer KRAS-Mutation untersucht. Zusätzlich wurde ein Kollektiv mit 273 mKRK-Patienten, die im Rahmen zweier klinischer Studien (FIRE-3- und AIO KRK-0104-Studie) Cetuximab als Erstlinientherapie erhalten hatten, analysiert. Im populationsbasierten Kollektiv zeigten 39,3% der mKRK-Patienten eine Mutation im Codon 12 oder 13 des KRAS-Gens. Die häufigste Mutation war die Glyzin/Aspartat-Substitution im Codon 12 (p.G12D, 36,0%), die Glyzin/Valin-Substitution im Codon 12 (pG12V, 21,8%) und die Glyzin/Aspartat-Substitution im Codon 13 (p.G13D, 18,8%). Diese drei Mutationen machten alleine 76,6% aller Mutationen aus und konnten sowohl in den Primärtumoren als auch in den Metastasen in gleicher Frequenz nachgewiesen werden. Die Korrelation des Mutationsstatus des klinischen Kollektivs zeigte einen signifikanten Unterschied zwischen KRAS-Wild-Typ, Codon 12-mutierten und Codon 13-mutierten Tumoren hinsichtlich einer synchronen Lymphknotenmetastasierung (p=0,018), Vorhandensein von Organ-Metastasen (p=0,009), einer Lebermetastasierung (p=0,025), einer Metastasierung in die Lunge (p=0,041), singulären Lebermetastasen (p=0,006) sowie einer Metastasierung in zwei oder mehr Organsysteme (p=0,047). Regressionsberechnungen zeigten einen signifikanten Unterschied zwischen Mutationen im Codon 12 und Codon 13 des KRAS-Gens bezüglich einer synchronen Fernmetastasierung (p=0,01), einer synchronen Lymphknotenmetastasierung (p=0,03) und einen statistischen Trend bezüglich dem Auftreten von Lebermetastasen (p=0,10). Die Frequenz von KRAS-Mutationen und die Prädominanz von drei Typen von Mutationen im Codon 12 und 13 in unserem großen und unselektionierten mKRK-Kollektiv bestätigt die bereits publizierten Daten aus kleinen und vorselektionierten Studien in der Literatur. Zusammenfassend kann eine Mutationsfrequenz von 40% und ein Cluster von drei Mutationstypen (p.G12D, p.G12V und p.G13D) als Referenzwert für die KRAS-Mutationsanalyse in der Routinediagnostik von Primärtumoren und Metastasen zugrundegelegt werden. Zusätzlich zeigen die Ergebnisse der klinischen Studie, dass mKRK-Patienten in Abhängigkeit vom KRAS-Status eine heterogene Gruppe darstellen. Im Vergleich zu KRAS Codon 12 Mutationen stellen mKRK mit einer Codon 13 Mutation ein klinisch aggressiveres Krankheitsbild dar, das durch ein vermehrtes Auftreten von loko-regionären Metastasen und Fernmetastasen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose charakterisiert ist.