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Breinl, Peter (2003): Untersuchungen zur Tumor-spezifischen Glykosilierung des Karzinom-assoziierten epithelialen Adhäsionsmoleküls EpCAM in Kopf-Hals-Karzinomen (SCCHN). Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Das epitheliale Adhäsionsmolekül EpCAM wird insbesondere in gesunden Adenoepithelien exprimiert, nicht aber in den mukösen Plattenepithelien der oberen Atem- und Verdauungswege. Aus diesen Geweben hervorgehende Plattenepithelkarzinome dagegen zeigen eine Überexpression von EpCAM. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen zudem, dass die Plattenepithelkarzinome der Kopf-Hals-Region EpCAM außerdem in einer hyperglykosilierten Proteinvariante exprimieren, die das Ergebnis posttranskriptioneller Modifikation ist. So konnte gezeigt werden, dass in gesundem und in malignem Gewebe tatsächlich unterschiedliche Glykosilierungsformen von EpCAM vorliegen: In gesundem Gewebe wird EpCAM als unglykosiliertes Protein von 37 kDa exprimiert. Das aus Tumorgewebe stammende EpCAM hingegen war in den untersuchten Karzinomzelllinien aus SCCHN, Mamma- und Kolon und in den Gewebsproben aus Patienten mit SCCHN und mit Kolonkarzinomen hyperglykosiliert. Dabei zeigten die Karzinome ein heterogenes Bild mit unterschiedlichen Variationen und Kombinationen der verschiedenen Glykosilierungsformen. Gesundes EpCAM-positives Schilddrüsenepithel und auch gesunde Kolon- und Magenschleimhaut dagegen exprimierten vorwiegend unglykosilierte Formen von EpCAM. Innerhalb von Probenpaaren aus SCCHN und autologem Schilddrüsengewebe war EpCAM in den meisten Fällen (81,5 %) in der Karzinomprobe stärker glykosiliert als im gesunden Epithel, eine analoge Verteilung der Glykosilierungsmuster zeigten die Probenpaaren aus gesunder und neoplastisch veränderter Kolon- und Magenschleimhaut. In epithelialen Neoplasien wird EpCAM eine essentielle Bedeutung für die Karzinogenese zugeschrieben. Gleichzeitig dominieren in SCCHN und in anderen Karzinomen hyperglykosilierte Proteinvarianten von EpCAM, die in gesunden Epithelien nicht oder kaum anzutreffen sind. Man könnte daher vermuten, dass zwischen der posttranslationalen Hyperglykosilierung von EpCAM und den funktionellen Eigenschaften des tumorassoziierten Antigens in Karzinomzellen ein enger Zusammenhang besteht. Weitere Untersuchungen wären notwendig, um die molekulare Struktur und funktionelle Bedeutung der hyperglykosilierten Proteinvarianten von EpCAM in Karzinomen zu klären. Die Identifizierung karzinomspezifischer Epitope auf dem Glykoprotein EpCAM wäre Voraussetzung für die Entwicklung spezifischer Antikörpern, die hyperglykosiliertes EpCAM auf Karzinomzellen erkennen. Ziel wäre eine Immuntherapie mit EpCAM von hoher Karzinomspezifität und somit ein hoher therapeutischer Wirkungsgrad bei geringerer Toxizität. Für Patienten mit SCCHN könnte dies insbesondere bei minimal residual disease zu einer Verbesserung der bisher ungünstigen Prognose führen.