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Golf, Alexander (2009): Eine randomisierte Phase-II-Studie mit Capecitabin/Oxaliplatin versus Gemcitabin/Capecitabin versus Gemcitabin/Oxaliplatin bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem Pankreaskarzinom. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Diese dreiarmige Phase-II-Studie ist die erste prospektive randomisierte Studie, die drei verschiedene Zweifach-Kombinations-Chemotherapien beim fortgeschrittenen duktalen Adenokarzinom des Pankreas vergleicht. Die Daten zum Zeitpunkt der Auswertung sind insbesondere bezüglich dem primären Zielkriterium Progressfreies Überleben (PFS) und dem sekundären Zielkriterium Gesamtüberleben (OS) und bezüglich der Auswertungen der Nebenwirkungen als reif anzusehen. Die Ausgangskriterien und die Strata sind relativ gut über die drei Arme verteilt. Im Median sind die Patienten 63 Jahre alt. Bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten (82%) liegt ein metastasiertes Stadium vor, 68% hatten nachgewiesene Metastasen in der Leber. Ein Großteil der Patienten hat bei Einschluss einen ordentlichen KPS (84% mit KPS ≥80%) aufgewiesen. Keine der drei Kombinationen hat den primären Endpunkt einer Rate des PFS nach 3 Monaten von über 70% erreicht. Das PFS nach 3 Monaten lag aber für die randomisierten Patienten insgesamt mit 60% (95%-KI: 54% - 68%) über dem unter einer Gemcitabin- Therapie zu erwartenden PFS nach 3 Monaten von 50%. Hier schneidet im Trend der CAPGEM-Arm mit 64% (95%-KI: 53% - 77%) und der mGEMOX-Arm mit 60% (95%- KI: 49% - 74%) etwas besser ab als der CAPOX-Arm mit 51% (95%-KI 40% - 65%). Der Median des PFS als sekundäres Zielkriterium wurde im CAPGEM-Arm mit 5,7 Monaten geschätzt. Dies war im Trend besser als unter CAPOX (p=0,42) mit 4,2 Monaten und unter mGEMOX (p = 0,47) mit 3,9 Monaten. Die Gesamtansprechrate (ORR) als weiterer sekundärer Endpunkt war ebenfalls im CAPGEM-Arm mit 25% im Trend besser als die mit jeweils 13% identischen Ergebnisse im CAPOX-Arm und mGEMOX-Arm (jeweils p = 0,11). Beim sekundären Zielkriterium medianes Gesamt-Überleben (OS) besteht zwischen den Behandlungsarmen kein statistisch signifikanter Unterschied, es erreichte 8,1 Monate für CAPOX, 9,0 Monate für CAPGEM und 6,9 Monate für mGEMOX. Insgesamt ist die Effektivität der drei Therapiearme bezüglich der Zielkriterien PFS nach 3 Monaten und OS statistisch nicht signifikant unterschiedlich. Bei den paarweisen Vergleichen ergibt sich aber ein Trend im PFS, in der objektiven Remissionsrate und im medianen Gesamtüberleben (OS) zuungunsten des mGEMOX-Arms. Bei Betrachtung der Sicherheit sind die Häufigkeiten von Grad-3- oder Grad-4-Nebenwirkungen insgesamt mäßig. Alle drei Therapiemodalitäten konnten bei vertretbarer Verträglichkeit gegeben werden. Es konnten jedoch signifikante Unterschiede im Spektrum der Nebenwirkungen beobachtet werden. Die hämatologische Toxizität ist signifikant am geringsten im CAPOX-Arm (p<0,0001). Im CAPGEM-Arm sind die nichthämatologischen Toxizitäten etwas geringer ausgeprägt. Periphere Neuropathien standen in den Oxaliplatin-Armen im Vordergrund. Entgegen der Hoffnungen auf einen guten Surrogatparameter zeigte das CA19-9- Ansprechen definiert über die CA19-9-Kinetik unter Therapie in dieser multizentrischen Studie keine statistisch signifikante Korrelation mit dem PFS oder mit dem OS. Das hier untersuchte modifizierte mGEMOX-Schema ist bezüglich der Effektvität wahrscheinlich anderen Kombinations-Schemata aus Gemcitabin und Oxaliplatin [Louvet at al (2005)] unterlegen. Somit scheint es nicht sinnvoll, es in dieser speziellen Zusammensetzung weiter zu untersuchen. Die Hypothese kann formuliert werden, dass CAPOX in der Primärtherapie mit akzeptablem Nebenwirkungsprofil als eine Alternative zur Gemcitabin-Monotherapie z.B. bei Gemcitabin-Unverträglichkeit dienen kann. CAPGEM scheint mit einem geschätzten medianen PFS von 5,7 Monaten, einer ORR bei 25%, einem OS von 9,0 Monaten, einem 1-Jahres-Überlebensrate von 33%, einem Vorteil bei den nicht-hämatologischen Nebenwirkungen und insgesamt akzeptabler Toxizität eine vielversprechende Kombinationstherapie beim fortgeschrittenen Pankreaskarzinom zu sein. In Zusammenschau mit anderen Untersuchungen zum fortgeschrittenen Pankreaskarzinom könnte CAPGEM eine interessante Therapieoption sein, um als Plattform zur weiteren Verbesserung der Therapie z.B. mit Hilfe von zielgerichteten biologischen Substanzen zu dienen.