Deciphering the role of astrocytes in the hypothalamic hormone response and the regulation of peripheral systems

García Clavé, Elena (2026): Deciphering the role of astrocytes in the hypothalamic hormone response and the regulation of peripheral systems. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine

Abstract

The melanocortin system is a central metabolic hub of energy homeostasis, critically involved in the regulation of glucose metabolism and food intake through its ability to sense and integrate peripheral hormonal cues such as insulin and leptin. While traditionally viewed as a neuron-centric network, increased evidence demonstrates the active role of glial cells, particularly astrocytes, in modulating the melanocortin system function and influencing peripheral metabolic processes. This thesis explores the contribution of astrocytes to the brain’s metabolic regulation through two main objectives. First, I examine the role of astrocytic insulin signaling in the regulation of the brain-liver-adipose tissue axis, focusing on its impact on systemic glucose and lipid homeostasis. In this context, I found that postnatal deletion of the insulin receptor (IR) and insulin-like growth factor-1 receptor (IGF1R) in astrocytes impairs insulin-induced neuronal activation across the brain, with a particularly pronounced reduction of activated pro-opiomelanocortin (POMC) neurons in the arcuate nucleus of the hypothalamus (ARC) in response to insulin. Interestingly, this reduction in central insulin sensitivity translated into peripheral metabolic dysregulation, affecting the liver and adipose tissue, as evidenced by impaired suppression of hepatic glucose production (HGP), increased ectopic lipid accumulation in the liver, and reduced fat mass. Second, I investigate how astrocytes within the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN) influence melanocortin neuronal activity and modulate leptin sensitivity. Chemogenetic activation of PVN astrocytes enhanced leptin’s anorexigenic effects. Using ex vivo calcium imaging, I demonstrated that PVN astrocytes dynamically influence the activity of melanocortin-4 receptor (MC4R)-expressing neurons. Furthermore, these astrocytes responded to the MCR agonist Melanotan II (MTII), suggesting they possess the molecular machinery to directly sense and integrate neurotransmission-associated cues within the PVN circuitry. Collectively, these findings reveal novel roles for astrocytes in the processing of metabolic and hormonal signals in the brain, highlighting their essential contribution to the fine-tuning of melanocortin neuronal responses necessary for the regulation of whole-body energy homeostasis.

Abstract

Das Melanocortin-System ist ein zentrales metabolisches Zentrum der Energiehomöostase, das durch seine Fähigkeit, periphere hormonelle Signale wie Insulin und Leptin zu erkennen und zu integrieren, entscheidend an der Regulation des Glukosestoffwechsels und der Nahrungsaufnahme beteiligt ist. Während es traditionell als ein neuronenzentriertes Netzwerk angesehen wird, gibt es immer mehr Beweise für die aktive Rolle von Gliazellen, insbesondere Astrozyten, bei der Modulation der Funktion des Melanocortin-Systems und der Beeinflussung peripherer Stoffwechselprozesse. In dieser Dissertation wird der Beitrag der Astrozyten zur Stoffwechselregulation des Gehirns anhand von zwei Hauptzielen untersucht. Erstens untersuche ich die Rolle astrozytärer Insulinsignale bei der Regulation der Gehirn-Leber- Fettgewebe-Achse und konzentriere mich dabei auf ihre Auswirkungen auf die systemische Glukose- und Lipidhomöostase. In diesem Zusammenhang zeigte sich, dass die postnatale Deletion des Insulinrezeptors (IR) und des Insulin-like Growth Factor-1-Rezeptors (IGF1R) in Astrozyten die Insulin-induzierte neuronale Aktivierung im gesamten Gehirn beeinträchtigt, wobei insbesondere eine ausgeprägte Reduktion aktivierter Pro-Opiomelanocortin (POMC)- Neuronen im Arcuate Nucleus des Hypothalamus (ARC) nach Insulingabe zu beobachten war. Interessanterweise führte diese verminderte zentrale Insulinsensitivität zu einer peripheren Stoffwechselstörung, die sich auf die Leber und das Fettgewebe auswirkte, was sich in einer beeinträchtigten Unterdrückung der hepatischen Glukoseproduktion (HGP), einer erhöhten ektopischen Lipidakkumulation in der Leber und einer verringerten Fettmasse zeigte. Zweitens untersuche ich, wie Astrozyten im paraventrikulären Nukleus des Hypothalamus (PVN) die neuronale Aktivität melanocortiner Neuronen beeinflussen und die Leptinsensitivität modulieren. Die chemogenetische Aktivierung von PVN-Astrozyten verstärkte die anorexigene Wirkung von Leptin. Mithilfe von Ex-vivo-Kalziumbildgebung konnte ich zeigen, dass Astrozyten im PVN die Aktivität von Melanocortin-4-Rezeptor (MC4R)-exprimierenden Neuronen dynamisch beeinflussen. Darüber hinaus reagierten diese Astrozyten auf den MCR-Agonisten Melanotan II (MTII), was darauf hindeutet, dass sie über die molekulare Maschinerie verfügen, um neurotransmissions-assoziierte Signale innerhalb des PVN-Schaltkreises direkt wahrzunehmen und zu integrieren. Insgesamt zeigen diese Ergebnisse eine neue Rolle der Astrozyten bei der Verarbeitung metabolischer und hormoneller Signale im Gehirn und unterstreichen ihren wesentlichen Beitrag zur Feinabstimmung der neuronalen Melanocortin-Reaktionen, die für die Regulation der Energiehomöostase des gesamten Körpers erforderlich sind.

• Item Type: Theses (Dissertation, LMU Munich)
• Keywords: Obesity, Type 2 Diabetes, Insulin, Leptin, Neuroscience, Astrocytes, Melanocortin system
• Subjects: 600 Technology, Medicine; 600 Technology, Medicine > 610 Medical sciences and medicine
• Faculties: Faculty of Medicine
• Language: English
• Date of oral examination: 17. February 2026
• 1. Referee: García-Cáceres, Cristina
• Signature of the printed copy: 0700/UMD 22815