Effekt eines Vasopressinrezeptor-Antagonisten auf den ischämischen Hirnschaden nach experimentellem Schlaganfall

Tsitos, Stergios (2026): Effekt eines Vasopressinrezeptor-Antagonisten auf den ischämischen Hirnschaden nach experimentellem Schlaganfall. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine

Abstract

Schlaganfälle sind nach kardiovaskulären Erkrankungen weltweit die zweithäufigste Todesursache und die häufigste Ursache, die zu einer Pflegebedürftigkeit führt. Das Hirnödem stellt einen zentralen Aspekt der Pathophysiologie des ischämischen Schlaganfalls dar. Es tritt innerhalb von Minuten nach Beginn der Ischämie auf und kann eine raumfordernde Wirkung entfalten, die das Infarktvolumen und das Outcome der Patienten negativ beeinflussen kann. Vasopressin bewirkt im zentralen Nervensystem eine Zunahme des Astrozytenvolumens, der Kapillarpermeabilität und des Natriumzustroms ins Gehirn. Diese Wirkung wird primär über V1-Rezeptoren vermittelt. Frühere Studien haben im Tiermodell zeigen können, dass die intraventrikuläre Injektion eines V1-Rezeptor-Antagonisten fünf Minuten nach Beginn der Ischämie zu einer Reduktion des Infarktvolumens, der neurologischen Ausfälle und des Hirnödems 24 Stunden nach Ischämiebeginn führt. In dieser Arbeit haben wir untersucht, ob die Gabe eines V1-Rezeptor-Antagonisten auch eine Stunde nach Ischämiebeginn einen neuroprotektiven Effekt zeigt, ob es eine Dosis-Wirkungsbeziehung gibt und ob die neuroprotektive Wirkung auch bis zu 3 Monaten nach dem Ereignis besteht. In einer Dosisfindungsstudie mit einer Beobachtungszeit von 7 Tagen wurde dann der Effekt des V1-Rezeptor-Antagonisten SR49059 in verschiedenen Dosierungen (100 ng, 500 ng und 1000 ng) auf die neurologische Funktion über diese Zeit und das Infarktvolumen am siebten Tag untersucht. Dabei zeigten die Tiere, die den V1-Rezeptor-Antagonisten erhielten, ein besseres neurologisches Outcome (gemessen an der Experimental Stroke Scale- focal component, fESS) an mindestens einem der Tage 4 bis 7, verglichen mit der Kontrollgruppe. Der deutlichste Effekt war in der Gruppe zu beobachten, die 1000 ng erhielt. Das Infarktvolumen unterschied sich allerdings nicht signifikant zwischen den Gruppen. Ein relevanter Blutdruckabfall, Änderung des Gewichts, der Herzfrequenz oder der Natriumkonzentration im Blut als potenzielle Nebenwirkung des Medikaments konnte nicht beobachtet werden. In der Langzeitbeobachtungsstudie wurde der Effekt über 3 Monate evaluiert. Zusätzlich zu den zuvor erwähnten Parametern wurden regelmäßig MRTs durchgeführt und es erfolgten weitere Verhaltenstests. In dieser Studie konnte der initiale Effekt der Dosisfindungsstudie nicht repliziert werden. Der fESS zeigte keinen Unterschied zwischen den Schlaganfallgruppen und das Infarktvolumen im MRT war in den zwei Gruppen etwa gleich groß. Ursache dafür ist möglicherweise eine, im Gegensatz zur Dosisfindungsstudie, geringere Mortalität in der Gruppe, die das Medikament erhielt im Vergleich zur Kontrolle. Somit ist denkbar, dass mehr Tiere mit größeren Infarkten in der Medikamentengruppe überlebt haben. In der Dosisfindungsstudie lag hingegen die Mortalität in den Gruppen etwas höher. In einer Subgruppenanalyse wurden Tiere mit einem sehr weit posterior reichendem Infarkt (also einem Befall zweier Gefäßterritorien) ausgeschlossen. In der Analyse zeigte die V1-Rezeptor-Antagonisten-Gruppe ein signifikant besseres neurologisches Outcome an Tag 1 und 2 nach Ischämie. Der Unterschied zwischen den Gruppen nahm mit der Zeit ab und nach 2 Monaten war kein Unterschied zwischen den Gruppen mehr zu erkennen. Ein Unterschied im Infarktvolumen im MRT zwischen den Gruppen zeigte sich zu keinem Zeitpunkt. Denkbar ist also, dass der V1-Rezeptor Antagonismus nach ischämischem Schlaganfall hier durch Reduktion des zytotoxischen Ödems akut zu einer besseren neurologischen Funktion führt. Da der Effekt hier jedoch kein Einfluss auf das Infarktvolumen hat, vermeintlich durch die Verlängerung des Intervalls bis zur Applikation, kann die Kontrollgruppe langfristig diesen Unterschied nach Rückgang des zytotoxischen Ödems ausgleichen und somit besteht langfristig kein Unterschied zwischen den Gruppen.

Abstract

Strokes are the second most common cause of death worldwide—surpassed only by cardiovascular diseases—and remain the leading cause of long-term disability. Cerebral edema is a central component of the pathophysiology of ischemic stroke. It develops within minutes of ischemia onset and can exert a space-occupying effect that negatively impacts infarct volume and clinical outcomes. Vasopressin promotes astrocytic swelling, increases capillary permeability, and enhances sodium influx into the brain, effects mediated primarily through V1 receptors. Previous animal studies have demonstrated that intraventricular administration of a V1 receptor antagonist within five minutes of ischemia onset reduces infarct volume, neurological deficits, and cerebral edema 24 hours later. This study investigated whether V1 receptor antagonism remains neuroprotective when administered one hour after ischemia onset, whether a dose–response relationship exists, and whether any neuroprotective effects persist for up to three months. In a 7-day dose-finding study, the V1 receptor antagonist SR49059 was administered at three doses (100 ng, 500 ng, and 1000 ng). Neurological function was monitored throughout the observation period, and infarct volume was assessed on day seven. Animals treated with SR49059 showed improved neurological outcomes—measured using the focal component of the Experimental Stroke Scale (fESS)—on at least one of days 4 through 7 compared with controls. The most pronounced effect was observed in the 1000-ng group. However, infarct volumes did not differ significantly between groups. No relevant adverse effects, including hypotension, weight changes, brady- or tachycardia, or alterations in serum sodium, were observed. A separate long-term study evaluated outcomes over three months. In addition to the aforementioned parameters, serial MRI and additional behavioral assessments were performed. In contrast to the dose-finding study, the early neurological benefit could not be replicated: fESS scores did not differ between groups, and MRI-derived infarct volumes were comparable. A possible explanation is the lower mortality observed in the treatment group, which may have resulted in the survival of more animals with larger infarcts, in contrast to the slightly higher mortality rates seen in both groups of the dose-finding study. A subgroup analysis excluding animals with infarcts extending far posteriorly into a second vascular territory revealed a transient benefit. In this subset, SR49059-treated animals exhibited significantly better neurological outcomes on days 1 and 2 after ischemia. This difference diminished over time, and no group differences were detectable after two months. MRI demonstrated no differences in infarct volume at any time point. Overall, these findings suggest that V1 receptor antagonism may confer an acute neuroprotective effect by reducing cytotoxic edema after ischemic stroke. However, because this intervention—administered with a delayed onset—does not appear to alter final infarct size, the control group may recover once cytotoxic edema subsides, resulting in no long-term difference between treatment groups.

• Item Type: Theses (Dissertation, LMU Munich)
• Subjects: 600 Technology, Medicine; 600 Technology, Medicine > 610 Medical sciences and medicine
• Faculties: Faculty of Medicine
• Language: German
• Date of oral examination: 21. May 2026
• 1. Referee: Plesnila, Nikolaus
• Signature of the printed copy: 0700/UMD 22833