Mechanismen der Rekrutierung von myeloiden Suppressorzellen (MDSC) im duktalen Pankreasadenokarzinom

Rambuscheck, Carlotta (2026): Mechanismen der Rekrutierung von myeloiden Suppressorzellen (MDSC) im duktalen Pankreasadenokarzinom. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine

Abstract

In der Therapie des Adenokarzinoms des Pankreas hat es trotz intensiver Forschung in den letzten Jahrzehnten kaum Fortschritte gegeben. Während die Behandlung anderer Tumorentitäten besonders von der Etablierung immuntherapeutischer Behandlungsansätze profitierte, sind die Erfolge beim Adenokarzinom des Pankreas bisher ausbleibend. Die unter anderem hierfür verantwortlichen zellulären Mechanismen zur Aufrechterhaltung einer immunsupprimierenden Tumorumgebung sind Gegenstand dieser Arbeit. Unter Bedingungen der Kanzerogenese expandieren pathologisch aktivierte monozytäre und granulozytäre myeloid-derived suppressor cells (MDSC) im Knochenmark, reichern sich in Blut und Milz an und werden durch tumorzellintrinsische Faktoren in das Tumorgewebe rekrutiert. In der Unterbrechung der Rekrutierung von MDSC und somit der Etablierung einer immunsuppressiven Tumorumgebung besteht die Chance, die Immunsuppression durch den Tumor aufzuheben und möglicherweise sogar antitumorale Funktionen der Immunzellen zu induzieren. Es gelang der Nachweis der Induktion von MDSC in einem orthotopen, KPC-generierten Pankreasadenokarzinommodell. Die für eine gerichtete Migration der MDSC notwendigen Rezeptoren werden abhängig von deren Lokalisation von monozytären MDSC in der Milz (CCR2, CX3CR1 und CCR3) und im Tumor (CXCR4, CCR1, CCR5 und CCR2) exprimiert. PMN-MDSC exprimieren ebenfalls Kompartment-abhängig die relevanten Rezeptoren im Tumor (CCR5, CCR2 und CX3CR1) sowie in der Milz (CXCR2, CCR1, CCR3 und CXCR1). Die hierzu kompatiblen Chemokinliganden (CXCL1 und CCL2) und Expansion-induzierende Wachstumsfaktoren (G-, GM-CSF) werden von Tumorzellen der PDAC-Kohorte exprimiert. Sowohl in vivo als auch in vitro konnten wir den maßgeblichen Einfluss der tumor-intrinsischen Faktoren darstellen. In der Zusammenschau explorativer Analysen des Migrationsverhaltens konnten wir zeigen, dass spezifische Chemokinexpressionsmuster sowohl dem Phänotyp (mesenchymal/epithelial) als auch dem zugrundeliegenden Genotyp (Pik3caH1047R/+/KrasG12D/+) einer Tumorzelllinie zugeordnet werden können. Es werden spezifische Chemokine exprimiert, die entweder granulozytäre (PMN-MDSC) oder monozytäre Zellen (M-MDSC, Makrophagen) in den Tumor rekrutieren und mithilfe dieser Zellen die immunsuppressive Tumormikroumgebung aufrechterhalten. Diese Erkenntnisse stützen die These, dass einige Chemokine zwar einen singulären Effekt durch direkte Liganden-Rezeptor-Interaktion induzieren, vielmehr jedoch ein ganzes Chemokinprofil für die fein regulierte Migration der immunsupprimierenden, myeloiden Zellen verantwortlich ist. Medikamente mit dem Ziel die Expansion, Migration und Rekrutierung von MDSC in den Tumor zu verhindern, könnten im Rahmen von Kombinationstherapien einen wichtigen Unterschied in der immuntherapeutischen Behandlung solider Krebserkrankungen machen.

Abstract

Despite intensive research over recent decades, only limited progress has been made in the treatment of pancreatic adenocarcinoma. While the treatment of other tumorentities has particularly benefited from the establishment of immunotherapeutic treatment approaches, the success in pancreatic adenocarcinoma remains elusive. This study focuses on the cellular mechanisms responsible for maintaining an immunosuppressive tumor microenvironment. During carcinogenesis, pathologically activated monocytic and granulocytic myeloid-derived suppressor cells (MDSC) expand in the bone marrow, accumulate in the blood and spleen and are recruited into tumor tissue by tumor cell-intrinsic factors. Interrupting the recruitment of MDSCs - and thus disrupting the immunosuppressive tumor microenvironment - may reverse tumorinduced immunosuppression and potentially induce antitumor immune response. The induction of MDSC in an orthotopic, KPC-generated pancreatic adenocarcinoma model was successfully demonstrated. The receptors required for directed migration of MDSCs are expressed by monocytic MDSCs in the spleen (CCR2, CX3CR1 and CCR3) and in the tumor (CXCR4, CCR1, CCR5 and CCR2) depending on their localization. PMN-MDSC also express the relevant receptors in the tumor (CCR5, CCR2 and CX3CR1) and in the spleen (CXCR2, CCR1, CCR3 and CXCR1) in a compartmentspecific manner. Compatible chemokine ligands (CXCL1 and CCL2) and expansion-inducing growth factors (G-, GM-CSF) are expressed by tumor cells of the PDAC cohort. Both in vivo and in vitro, we were able to demonstrate a significant influence of tumorintrinsic factors on this process. Taken together, our exploratory analyses of migration behaviour show that specific chemokine expression patterns are associated with both the tumor cell line‘s phenotype (mesenchymal/epithelial) and its underlying genotype (Pik3caH1047R/+/KrasG12D/+). Specific chemokines are expressed to recruit either granulocytic (PMN-MDSCs) or monocytic cells (M-MDSCs, macrophages) into the tumor, supporting the maintenance of the immunosuppressive tumor microenvironment. There findings support the hypothesis that although some chemokines induce singular effects via ligand-receptor interactions, it is the whole chemokine profile that governs the finely tuned migration of immunosuppressive myeloid cells.Drugs inhibiting the expansion, migration and recruitment of MDSCs into the tumor may significantly enhance the efficacy of immunotherapy in solid tumors as part of combination treatment strategies.

• Item Type: Theses (Dissertation, LMU Munich)
• Subjects: 600 Technology, Medicine; 600 Technology, Medicine > 610 Medical sciences and medicine
• Faculties: Faculty of Medicine
• Language: German
• Date of oral examination: 15. January 2026
• 1. Referee: König, Lars
• Signature of the printed copy: 0700/UMD 22838