Präzisionsonkologie in der Praxis – Strukturen, Konzepte und Ergebnisse

Westphalen, Christoph Benedikt (2026): Präzisionsonkologie in der Praxis – Strukturen, Konzepte und Ergebnisse. Habilitationsschrift, LMU München: Faculty of Medicine

Abstract

Die vorliegende kumulative Habilitationsschrift beschreibt den strukturierten Aufbau, die klinische Implementierung und die wissenschaftliche Evaluation eines universitären Präzisionsonkologie Programms am Comprehensive Cancer Center München am LMU Klinikum. Das Molekulare Tumorboard (MTB) und das Zentrum für Personalisierte Medizin (ZPM) stellen die Kernkomponenten dieses Programms dar. Die hier dargestellten wissenschaftlichen Arbeiten sollen die Entwicklung und Integration in die onkologische Regelversorgung systematisch veranschaulichen. Ziel des kumulativen Habilitationsprojektes war es, die Leistungsfähigkeit und Versorgungsrelevanz erweiterter molekularer Diagnostik in unterschiedlichen Tumorentitäten zu bewerten, strukturelle Hürden offenzulegen und Rückschlüsse für eine künftige Regelversorgung zu ziehen. Ausgangspunkt ist die zunehmende Bedeutung molekularer Biomarker für die Therapieentscheidung bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung. Die damit verbundene Komplexität erfordert interdisziplinäre Strukturen, die eine klinisch relevante Interpretation und therapeutische Umsetzung ermöglichen. In einer retrospektiven Analyse der ersten 1000 konsekutiven Fälle des Molekularen Tumorboards konnte gezeigt werden, dass diese universitäre Struktur mit klar definierten Abläufen eine effektive Plattform zur Identifikation potenziell therapierelevanter Zielstrukturen darstellt. Gleichzeitig wurde deutlich, dass die Umsetzung therapeutischer Empfehlungen in der klinischen Routine häufig limitiert ist. Hauptursachen hierfür waren der eingeschränkte Zugang zu innovativen Substanzen, fehlende Erstattungsstrukturen, sowie eine rasche klinische Verschlechterung bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen. Vertiefende Analysen in weiteren Tumorentitäten wie zum Beispiel im Pankreaskarzinom, in Gallenwegskarzinomen oder dem Karzinom mit unbekanntem Primarius (CUP) belegten deutliche Unterschiede hinsichtlich Prävalenz sowie therapeutischer und prognostischer Relevanz molekularer Alterationen. Besonders bei Patienten mit CUP-Syndrom wurde die Bedeutung einer frühzeitigen molekularen Diagnostik deutlich, da eine Vorstellung im MTB im späteren Krankheitsverlauf in der Regel keinen klinischen Nutzen mehr erbrachte. In der Kohorte der Patienten mit Pankreaskarzinom zeigte sich die erwartet hohe Prävalenz von KRAS-Mutationen, die zum Zeitpunkt der Analyse noch ohne therapeutische Relevanz blieb. Gleichzeitig bestätigte sich in der Subgruppe von KRAS-Wildtyp-Tumoren der Stellenwert einer erweiterten molekularen Diagnostik zur Identifikation therapeutisch relevanter Zielstrukturen. Der zweite Teil der Arbeit widmet sich Realweltdaten-basierten Kohortenstudien, welche die genomische Verteilung seltener bzw. heterogen verteilter therapeutischer Zielstrukturen bzw. genomischer Signaturen wie homologer Rekombinantionsdefizienz (HRD) oder NTRK-Fusionen in großen Kollektiven untersuchten. Dabei zeigte sich, dass eine funktionelle, vermutlich therapeutisch relevante, homologe Rekombinationsdefizienz nur dann mit hoher Wahrscheinlichkeit vorliegt, wenn es zu einem biallelischen Verlusten definierter Gene aus der homologen Rekombinationsreparatur kommt. Eine tiefergehende Analyse der Prävalenz und des genomischen Kontextes von NTRK-Fusionen verbesserte das Verständnis dieser seltenen molekularen Alteration mit hoher therapeutischer Relevanz. Im klinischen Studiensetting zeigte eine erste Auswertung der molekularen Profile in der CUPISCO-Studie die diagnostische und potenziell therapeutisch relevante Heterogenität bei CUP und unterstrich die Bedeutung molekularer Diagnostik in dieser Entität. Die Bedeutung dieser Arbeiten liegt in den unmittelbaren Implikationen für die diagnostische Teststrategie und die patientenselektive Anwendung zielgerichteter Therapien. Ergänzend wurde am Beispiel einer multizentrischen Analyse zu MEK-Inhibitor-basierten Kombinationen beim Pankreaskarzinom gezeigt, wie standortübergreifende Auswertungen helfen können, die klinische Relevanz von molekularen Therapieempfehlungen zu überprüfen, um die Empfehlungspraxis in MTBs kritisch zu hinterfragen und nachhaltig zu verbessern. Die Habilitationsschrift zeigt, dass die universitäre Präzisionsonkologie einen strukturierten, interdisziplinärer Prozess darstellt, der in Zukunft weit über die Identifikation genomischer Veränderungen hinausgehen muss. Sie unterstreicht die Bedeutung klinisch fokussierter Ausrichtung, strategischer Versorgungsstrukturen und der systematischen Nutzung von Realweltdaten, um eine nachhaltige und patientenzentrierte Implementierung personalisierter Therapiekonzepte im onkologischen Alltag zu ermöglichen. Die dargestellten Arbeiten liefern belastbare empirische Grundlagen für die Weiterentwicklung Molekularer Tumorboards, für die Standardisierung diagnostischer Versorgungspfade und für die Ausgestaltung zukünftiger Versorgungsmodelle auf nationaler und europäischer Ebene.

• Item Type: Postdoctoral Theses
• Keywords: Präzisionsonkologie, Onkologie, molekulare Diagnostik, Präzisionsmedizin
• Subjects: 600 Technology, Medicine; 600 Technology, Medicine > 610 Medical sciences and medicine
• Faculties: Faculty of Medicine
• Language: German
• Date of oral examination: 2026
• Signature of the printed copy: 0700/UMD 22759