Phenotypic and genetic evaluation of children’s interstitial lung diseases

Rapp, Christina Katharina (2026): Phenotypic and genetic evaluation of children’s interstitial lung diseases = Phänotypisierung und genetische Evaluierung seltener pneumologischer Erkrankungen in Kindern. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine

Abstract

Diagnosing and classifying childhood interstitial lung disease (chILD) remains challenging due to its rarity and non-specific clinical presentation, often overlapping with more common respiratory conditions. Historically, diagnosis and classification have relied heavily on invasive procedures such as bronchoalveolar lavage and lung biopsies. However, these approaches frequently fail to identify the underlying aetiology, limiting treatment options to symptomatic management. Over the past decade, advances in genetic testing transformed the diagnostic landscape. A large retrospective study of 1,686 children with ILD demonstrated that broad genetic testing, substantially increased diagnostic yield and reduced the need for invasive procedures. Through integrative analysis of clinical, radiological, and molecular data, this work has expanded the known genetic spectrum of chILD – in most cases by identifying known systemic diseases and broaden their clinical spectrum to include ILD manifestations. In addition, the phenotypic range of FINCA syndrome, once defined by fatal ILD, has been extended to include children beyond infancy presenting primarily with neurological impairment rather than a severe respiratory phenotype. Furthermore, novel disease mechanisms were uncovered, such as pathogenic variants in CAPNS1 gene associated with pulmonary arterial hypertension. Among genetically analysed individuals, over half received a molecular diagnosis, and those recent discoveries contributed to a 3.6% increase in diagnostic yield. The study also highlighted the value of standardized phenotyping using Human Phenotype Ontology (HPO) terms to capture comorbidities and predict underlying systemic diseases. The consistent language allows the identification of genotype-specific phenotypic patterns and is expected to support future diagnostic processes through automated systems and artificial intelligence. Despite the progress within genetic analysis, a substantial proportion of patients still lack a definitive genetic diagnosis, often due to limitations of exome sequencing, which may miss single-exon deletions or duplications, mosaic variants, or non-coding alterations. Genome sequencing offers a more comprehensive alternative with the potential to close the diagnostic gap further. The early integration of comprehensive genetic testing into clinical workflows not only improves diagnostic precision and enables targeted therapeutic strategies but also lays the foundation for further expansion of genetic characterization in chILD in the future.

Abstract

Die Diagnose und Klassifikation der interstitiellen Lungenerkrankung im Kindesalter (chILD) stellt aufgrund ihrer Seltenheit eine große Herausforderung dar. Die oft unspezifische klinische Präsentation überlappt häufig mit gebräuchlicheren respiratorischen Erkrankungen. In der Vergangenheit basierten Diagnostik und Klassifikation überwiegend auf invasive Verfahren bronchoalveolare Lavagen und Lungenbiopsien, wobei diese Methoden jedoch häufig nicht die zugrunde liegende Ätiologie der Erkrankung identifizieren. Infolgedessen beschränken sich gängige therapeutische Maßnahmen häufig auf eine symptomatische Behandlung. In den letzten zehn Jahren haben grundlegende Fortschritte in der genetischen Diagnostik das Verständnis von chILD maßgeblich erweitert. Eine große retrospektive Studie mit 1.686 Kindern mit ILD-Diagnose zeigte, dass umfassende genetische Testung die diagnostische Erfolgsrate deutlich erhöhten und den Bedarf an invasiven Verfahren reduzierten. Durch die integrative Analyse klinischer, radiologischer und molekularer Daten wurde das bekannte genetische Spektrum von chILD erweitert – insbesondere durch die Identifikation bekannter systemischer Erkrankungen, deren klinische Manifestation inzwischen auch ILD einschließt. Darüber hinaus wurde beispielsweise das Phänotypische Spektrum des FINCA-Syndroms, das ursprünglich durch eine tödliche ILD definiert war, auf Kinder jenseits des Säuglingsalters ausgeweitet, die vorwiegend eine neurologische Symptomatik ohne schwere respiratorische Beteiligung aufwiesen. Außerdem wurden neue Krankheitsmechanismen entdeckt, wie etwa pathogene Varianten im CAPNS1 Gen, die mit pulmonaler arterieller Hypertonie assoziiert wurden. Bei über der Hälfte der genetisch untersuchten Kinder konnte eine molekulare Diagnose gestellt werden, wobei solch neue Erkenntnisse zu einer Erhöhung der diagnostischen Ausbeute um 3,6% führten. Die Studie unterstreicht zudem den Wert einer standardisierten Phänotypisierung mit Hilfe des Human Phenotype Ontology (HPO) Vokabulars. Dessen Anwendung ermöglicht die systematische Erfassung von Komorbiditäten und die Vorhersage zugrundeliegender systemischer Erkrankungen. Eine einheitliche Terminologie ermöglicht zudem die Identifikation genotypspezifischer phänotypischer Muster und dürfte zukünftige diagnostische Prozesse durch automatisierte Systeme und künstliche Intelligenz maßgeblich unterstützen. Trotz dieser Fortschritte blieb ein erheblicher Anteil der Kinder ohne genetische Diagnose, was möglicherweise auf die Limitationen der Exom-Sequenzierung zurückzuführen ist. Einzel-Exon-Deletionen und -Duplikationen, Mosaikvarianten oder nicht-kodierende Veränderungen dabei nicht zuverlässig erkannt. Die Genomsequenzierung bietet hierbei eine umfassendere Alternative mit dem Potenzial, diese diagnostische Lücke weiter zu schließen. Die frühzeitige Integration umfassender genetischer Diagnostik in klinische Prozesse erhöht nicht nur die diagnostische Präzision und ermöglicht gezielte therapeutische Strategien, sondern schafft auch die Grundlage für die zukünftige Erweiterung der genetischen Charakterisierung von chILD.

• Item Type: Theses (Dissertation, LMU Munich)
• Keywords: childhood interstitial lung disease, pediatric interstitial lung disease, genetics, NHRLC2, FINCA syndrome, CAPNS1, Pulmonary arterial hypertension
• Subjects: 600 Technology, Medicine; 600 Technology, Medicine > 610 Medical sciences and medicine
• Faculties: Faculty of Medicine
• Language: English
• Date of oral examination: 24. March 2026
• 1. Referee: Griese, Matthias
• Signature of the printed copy: 0700/UMD 22762