Kosten-Effektivitäts-Analyse der modernen Diagnostik und Therapie des Prostatakarzinoms

Kramer, Kristina Klaudia Maria (2026): Kosten-Effektivitäts-Analyse der modernen Diagnostik und Therapie des Prostatakarzinoms. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine

Abstract

Einführung Das metastasierte Prostatakarzinom stellt eine große Herausforderung für die Patienten, deren Angehörige sowie das Gesundheitssystem dar. Um neue Therapieoptionen zu schaffen, wurde in den letzten Jahren eine Vielzahl an erfolgversprechenden Behandlungsansätzen erforscht. Notwendig zur Etablierung dieser Therapien ist jedoch eine Analyse der Kosten-Effektivität mit dem Ziel, einer möglichst großen Anzahl an Patienten eine bestmögliche Versorgung zu gewährleisten. Diese Promotionsarbeit widmet sich der Untersuchung zweier innovativer Therapieansätze für das metastasierte Prostatakarzinom anhand von Kosten-Nutzwert-Analysen. Die Arbeit erfolgt kumulativ auf Grundlage zweier Veröffentlichungen. Zum einen wurde der Einsatz einer zusätzlichen Bestrahlung des Primärtumors basierend auf der STAMPEDE-Studie evaluiert. Zum anderen wurde die Kosten-Effektivität der 177Lu-PSMA-617 Radioligandentherapie auf Basis der VISION-Studie exploriert. Methoden Datenherkunft | Die Primärdaten stammen aus zwei großen multizentrischen randomisiert-kontrollierten Phase-III-Studien. Die Arbeit Kramer et al. (Radiat Oncol, 2024, doi: 10.1186/s13014-024-02544-0) basiert auf der STAMPEDE-Studie (Parker et al., Lancet, 2018, doi: 10.1016/S0140-6736(18)32486-3) aus dem Vereinigten Königreich und der Schweiz sowie auf einer zugehörigen Sekundäranalyse (Ali et al., JAMA Oncol, 2021, doi: 10.1001/jamaoncol.2020.7857), in welcher eine zusätzliche Radiotherapie der Prostata bei zum Diagnosezeitpunkt metastasierten Prostatakarzinomen untersucht wurde. Die Datengrundlage der Publikation Mehrens et al. (J Natl Compr Canc Netw, 2023, doi: 10.6004/jnccn.2022.7070) entstammt aus der VISION-Studie (Sartor et al., N Engl J Med, 2021, doi: 10.1056/NEJMoa2107322). Diese Forschungsarbeit evaluierte eine Radioligandentherapie mit 177Lu-PSMA-617 bei Patienten mit metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinomen in Nordamerika und der Europäischen Union (EU). Zur Nutzung der Überlebensdaten wurden diese über eine mehrstufige Vorverarbeitung zu Wahrscheinlichkeitsverteilungen umgewandelt und mithilfe der Ursprungsdaten validiert. Ferner wurden die Therapieregime sowie die Therapienebenwirkungen extrahiert. Modelle | Beide Kosten-Effektivitäts-Analysen basieren auf partitionierten Überlebenszeitanalysen (engl. partitioned survival analysis). Der Krankheitsverlauf der Patienten kann hierbei drei verschiedene Zustände annehmen: Remissionsstatus, Progressionsstatus und den Tod als Endpunkt. Die bestimmten Wahrscheinlichkeitsverteilungen wurden in das Modell eingepflegt. Die Simulation wurde in Monatsschritten ausgeführt, wobei diese endete, sobald 99 Prozent aller Patienten verstorben waren. Kosten und Nutzen | Zur wirtschaftlichen Evaluation bedarf es neben den Überlebensdaten einer soliden Kostengrundlage. Diese muss außer den Aufwendungen für die zusätzliche Therapie auch die Kosten der Standardtherapie (engl. standard of care, SOC) sowie Kosten möglicher Therapienebenwirkungen beinhalten. Ausgehend von den in den Studien zugelassenen Therapieschemata wurden die Therapiekosten aus US-Amerikanischer Perspektive basierend auf der Medicare-Erstattung ermittelt. Die sich aus den Therapien ergebenden Nebenwirkungen wurden aus den berichteten Häufigkeiten der Studien für die Gesamtkohorte gemittelt und ebenso eingepreist. Die Abbildung des Einflusses auf die Lebensqualität wurde durch die Angabe positiver Nutzwerte (engl. utilities) und negativer Nutzwerte (engl. disutilities) realisiert. Die Werte jeder einzelnen Nebenwirkung stammten aus einer umfangreichen Literaturrecherche. Betrachtete Werte | Als Messgrößen für die Basisfallanalyse (engl. base case analysis) wurden qualitätsadjustierte Lebensjahre (engl. quality-adjusted life years, QALYs), die inkrementelle Kosten-Effektivitäts-Rate (engl. incremental cost-effectiveness ratio, ICER) sowie der monetäre Nettonutzen (engl. net monetary benefit, NMB) genutzt. Die Validierung der Werte erfolgte mittels deterministischer Sensitivitätsanalyse (engl. deterministic sensitivity analysis) und probabilistischer Sensitivitätsanalyse (engl. probabilistic sensitivity analysis). Für jede Publikation wurde eine adäquate Zahlungsbereitschaftsschwelle (engl. willingness to pay threshold, WTP) gewählt. Resultate und Diskussion Mehrens et al. fokussierten sich hierbei auf eine grundlegende Analyse eines Patientenkollektivs, wohingegen Kramer et al. eine Subgruppenanalyse durchführten. Mehrens et al. | Die Anwendung der 177Lu-PSMA-617 Radioligandentherapie erbrachte pro Patient einen Gewinn von 0,42 QALYs bei zusätzlich verursachten Kosten in Höhe von 83.712 USD. Dies ergab einen ICER von 200.708 USD pro QALY. Der WTP wurde bei 200.000 USD pro QALY festgelegt, wobei im Rahmen der probabilistischen Sensibilitätsanalyse 37,14 Prozent aller Simulationen kosteneffektiv waren. Die deterministische Analyse zeigte den größten Einfluss auf die Kosten-Effektivität durch die Parameter der Wahrscheinlichkeitsverteilungen der Überlebensdaten. Substanziell waren ebenso die Kosten für die SOC und die PSMA-Behandlung, woraus sich bei Reduktion der Therapiekosten eine Kosten-Effektivität ergeben könnte. Kramer et al. | Die Anwendung einer zusätzlichen Prostata-Radiotherapie führte bei Patienten mit nur nicht-regionalen Lymphknotenmetastasen (engl. non-regional lymphatic node metastases, NRLN) zu 0,92 inkrementellen QALYs bei zusätzlichen Kosten von 26.098 USD mit einem ICER von 28.452 USD pro QALY. Bei der Subkohorte mit bis zu drei Knochenmetastasen wurden 3,83 inkrementelle QALYs erreicht. Die dadurch entstandenen Mehrkosten entsprachen 153.490 USD, was einen ICER von 40.032 USD pro QALY ergab. Die deterministische Sensitivitätsanalyse bestätigte die Robustheit des Modells, wobei die Überlebensverteilungen, die Nutzwerte sowie die laufenden Kosten für die SOC im Remissionsstatus den größten Einfluss auf den ICER zeigten. In der probabilistischen Sensitivitätsanalyse unter Verwendung der Monte-Carlo-Simulation mit 10.000 Iterationen wurde die zusätzliche Prostata-Radiotherapie als kosteneffektive Strategie in über 96 Prozent der Simulationen für beide Untergruppen bei einer Zahlungsbereitschaftsschwelle von 100.000 USD/QALY ermittelt. Für Patienten mit mehr als drei Knochenmetastasen konnte keine Kosten-Effektivität dargestellt werden. Konklusion Diese beiden Veröffentlichungen liefern Erkenntnisse zur Kosten-Effektivität der untersuchten Therapieverfahren. In der Analyse von Mehrens et al. zeigte sich, dass durch eine Reduktion der Therapiekosten ein ökonomisch effizienter und breiterer Einsatz der PSMA-Radioligandentherapie ermöglicht würde. Kramer et al. legten dar, dass eine zusätzliche Bestrahlung der Prostata bei Vorliegen ausschließlich nicht-regionaler Lymphknotenmetastasen sowie bei Nachweis von bis zu drei Knochenmetastasen einen kosteneffizienten Einsatz mit einem Zugewinn von nahezu einem beziehungsweise vier qualitätsadjustierten Lebensjahren ermöglicht. Durch die Subgruppenanalyse konnten die genannten Gruppen identifiziert werden, welche in besonderem Maße von dieser zusätzlichen Therapiemodalität profitieren. Die Orientierung an den Kostenstrukturen des US-Gesundheitssystems ermöglicht eine schnellere Integration der Therapieansätze in die dortigen Leitlinien. Langfristig könnte die Nutzung vor Ort sowohl zur Verbesserung der Evidenzlage als auch zur internationalen Übernahme der Therapieempfehlungen führen.

Abstract

Introduction Metastatic prostate cancer remains a therapeutic challenge for patients, their relatives, and the public health system. Recent studies have put several new promising therapeutic options on the horizon. For establishing new therapies in guidelines, cost-effectiveness analyses are necessary to provide the best medical care for a broad group of patients. This dissertation investigates two innovative therapeutic approaches for metastatic prostate cancer using cost-utility analyses on the cumulative basis of two scientific publications. On the one hand, additional radiation therapy of the primary tumor in the prostate was evaluated based on the STAMPEDE trial. On the other hand, the cost-effectiveness of the 177Lu-PSMA-617 radioligand therapy from the VISION trial was explored. Methods Data source | The primary data originates from two multicentric randomized controlled phase III studies. For the publication Kramer et al. (Radiat Oncol, 2024, doi: 10.1186/s13014-024-02544-0), data from the STAMPEDE trial (Parker et al., Lancet, 2018, doi: 10.1016/S0140-6736(18)32486-3) and one of its subsequent secondary analyses (Ali et al., JAMA Oncol, 2021, doi: 10.1001/jamaoncol.2020.7857) was utilized. This trial examined an additional radiation therapy modality for therapy-naïve metastatic prostate cancer patients in the United Kingdom and Switzerland. The foundation of Mehrens et al. (J Natl Compr Canc Netw, 2023, doi: 10.6004/jnccn.2022.7070) was derived from the VISION trial (Sartor et al., N Engl J Med, 2021, doi: 10.1056/NEJMoa2107322), which studied 177Lu-PSMA-617 radioligand therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer in North America and the European Union. Survival data was extracted from published sources and processed to time-dependent survival probabilities utilizing a multi-level algorithm, followed by validation with the original data. Additionally, permitted therapy schemes and side effects were used. Models | Both cost-effectiveness analyses were based on partitioned survival analyses. The patients can be in three different states. They can remain in progression-free status, move to a progressive state, or die and terminate. The probabilities of the events progression and death occurring were taken from the prior mentioned studies and imported as time-dependent survival probabilities. The simulation was carried out in monthly steps and was terminated when 99 percent of all patients were deceased. Cost and Utilities | For an economic evaluation, reliable knowledge about the involved cost is essential, including not only cost for the additional treatment, but also cost for the standard of care (SOC) and for the treatment of adverse events and side effects. Based on the permitted therapy schemes, the costs were determined using Medicare pricing from the United States of America. The reported adverse events were combined, and costs were incorporated for the whole cohort. To account for the influence of the therapies on the quality of life, utility and disutility values associated with reported adverse events were researched and included. Measured Parameters | For economical evaluation in the base case analysis, quality-adjusted life years (QALYs), incremental cost-effectiveness ratio (ICER), net monetary benefit (NMB) and incremental cost per QALY were determined. Validation of the results was performed with deterministic sensitivity analysis and probabilistic sensitivity analysis. For each publication an adequate willingness to pay threshold (WTP) was selected. Results and Discussion Mehrens et al. focused on a fundamental analysis, while Kramer et al. conducted a broader investigation by performing subgroup analysis. Mehrens et al. | The administration of 177Lu-PSMA-617 radioligand therapy induced an increase of 0.42 QALYs with additional costs of USD 83,712, resulting in an ICER of USD 200,708 per QALY. The WTP was appointed to USD 200,000 per QALY. In probabilistic sensitivity analysis, 37.14 percent of all simulations showed cost effectiveness under this WTP. It was concluded that the establishment of the therapy could lead to a cost reduction and improved cost-effectiveness in future scenarios. The biggest influences on the cost-effectiveness were the survival probabilities and costs for SOC and the PSMA treatment, as shown in deterministic sensitivity analysis. Kramer et al. | An additional radiation therapy of the prostate for patients with only non-regional lymphatic node metastases (NRLN) led to an increase of 0.92 QALYs with additional costs of USD 26,098 and an ICER of USD 28,452 per QALY. In the subgroup with up to three bone metastases, 3.83 incremental QALYs were revealed for an additional cost of USD 153,490, resulting in an ICER of USD 40,032 per QALY. The deterministic sensitivity analysis showed a general robustness of the models with the strongest influence of survival probabilities, utilities and continuous costs of SOC for failure-free survival on the ICER. In the probabilistic sensitivity analysis with Monte Carlo simulations and 10,000 iterations, additional radiation therapy of the prostate showed a cost-effectiveness for over 96 percent for both subgroups with a WTP of USD 100,000 per QALY. The treatment was not cost-effective for patients with more than three bone metastases. Conclusion Both publications provided comprehensive insight into the cost-effectiveness of these novel therapeutic options. In the study by Mehrens et al., it was shown that a reduction of therapy costs could lead to a broader and more economic usage of the PSMA radioligand therapy. Kramer et al. revealed that an additional prostate radiation therapy for a maximum of three bone metastases could lead to an increase of close to four QALYs. For only non-regional lymphatic node metastases, an increase of approximately one QALY was found. With the subgroup analysis, it was possible to determine the groups that profit most from this additional therapeutic modality. Determining costs based on the pay scale of Medicare in the United States of America, enables a faster integration of these novel treatments to local guidelines, potentially leading to the formation of a broader data base and an international adaptation in the corresponding national guidelines.

• Item Type: Theses (Dissertation, LMU Munich)
• Keywords: Kosten-Effektivitäts-Analyse, Kosten-Nutzwert-Analyse, Prostatakarzinom, Radiotherapie, Radioligandentherapie, Knochenmetastasen, NRLN-Metastasen, Theranostik
• Subjects: 600 Technology, Medicine; 600 Technology, Medicine > 610 Medical sciences and medicine
• Faculties: Faculty of Medicine
• Language: German
• Date of oral examination: 11. March 2026
• 1. Referee: Kunz, Wolfgang
• Signature of the printed copy: 0700/UMD 22743