Untersuchungen zur interstitiellen Photodynamischen Therapie des Glioblastoms auf Basis bildgebender Methoden

Foglar, Marco (2026): Untersuchungen zur interstitiellen Photodynamischen Therapie des Glioblastoms auf Basis bildgebender Methoden. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine

Abstract

Diese Promotionsarbeit nimmt sich einer Untersuchung der interstitiellen Photodynamischen Therapie (iPDT) des Glioblastoms auf Basis einer kumulativen Dissertation an. Die wissenschaftlichen Erkenntnisse setzen sich hierbei aus den zwei publizierten Originalarbeiten „Interstitial Photodynamic Therapy of Glioblastomas: A Long-Term Follow-up Analysis of Survival and Volumetric MRI Data“ (Foglar et al., Cancers, 2023) sowie „Interstitial photodynamic therapy for newly diagnosed glioblastoma“ (Quach et al., J Neurooncol, 2023) zusammen. Überblick | Die Grundlage beider Veröffentlichungen stellt die Analyse eines gemeinsamen Patientenkollektivs des LMU Klinikums (Bayern, München, Deutschland) dar. Diese Kohorte besteht aus Patienten mit irresektablen de-novo Glioblastomen (2007/2016 WHO CNS), welche eine iPDT in Kombination mit einer adjuvanten Radiochemotherapie nach dem EORTC/NCIC Protokoll erhalten haben. Die Publikation „Interstitial photodynamic therapy for newly diagnosed glioblastoma“ von Quach et al. bildet das klinische Fundament dieser Untersuchung. Es erfolgte eine detaillierte Beschreibung der Kohorte, eine Darstellung des Therapieprotokolls sowie eine Erläuterung der postoperativen Morbidität. Ebenso wurden Überlebensanalysen sowohl innerhalb der Kohorte als auch mit einer stark positiv selektierten klinikinternen Vergleichskohorte durchgeführt. Bei der Veröffentlichung „Interstitial Photodynamic Therapy of Glioblastomas: A Long-Term Follow-up Analysis of Survival and Volumetric MRI Data“ von Foglar et al. handelt es sich um die Erweiterung dieser Erkenntnisse durch eine vertiefte Erforschung potenziell überlebensrelevanter Faktoren, eine Analyse der Bildgebung sowie einen Vergleich mit Literaturkohorten. Die Kombination beider Publikationen beantwortet die Fragestellungen der Dissertation. Der Fokus lag hierbei auf der Untersuchung der Besonderheiten einer morphologischen Evaluation der iPDT, der Vorhersage klinischer sowie bildmorphologischer Patientenverläufe, dem Vorhandensein von Prognosekriterien sowie der Evaluation der Behandlungsergebnisse dieser Kohorte. Morphologische Evaluation | In Foglar et al. wurden die Besonderheiten einer Evaluation der iPDT mittels MRT-Bildgebung herausgearbeitet, wobei eine persistierende Kontrastmittelaufnahme in der frühen posttherapeutischen Bildgebung bei einer Mehrheit der Patienten beobachtet wurde. In der Resektion würde dies als unvollständige Tumorentfernung interpretiert werden, was mit einer entsprechend verminderten Überlebensperspektive einherginge. Bei der iPDT zeigte diese persistierende Kontrastmittelaufnahme keinen Einfluss auf das Überleben und spiegelt vermutlich posttherapeutisch ablaufende Prozesse wider. Ferner wurde in der posttherapeutischen MRT-Bildgebung eine neuaufgetretene Struktur beobachtet, welche ausführlich beschrieben wurde und den Namen iPDT-Remnant erhielt. Da bei der iPDT keine Resektion des Tumorvolumens erfolgt, handelt es sich somit vermutlich um die Überreste des devitalisierten Tumors. Verlaufsvorhersage | Zur Möglichkeit einer Vorhersage der bildmorphologischen sowie klinischen Verläufe konnte in Foglar et al. der typische Größenverlauf des iPDT-Remnants dargestellt werden. Im Median wies das iPDT-Remnant in der frühen posttherapeutischen Bildgebung das doppelte Volumen des Ursprungstumors auf und verminderte seine Größe in den ersten drei Monaten nach iPDT auf die Größe des Ursprungstumors. Im Verlauf kam es zu einer weiteren Volumenreduktion. Durch Quach et al. wurden die Nebenwirkungen der iPDT diskutiert und mit einer möglichen posttherapeutischen Ödembildung assoziiert, was künftig ein verbessertes klinisches Management der Therapienebenwirkungen ermöglicht. Prognosekriterien | Als prognostischer Marker konnte in Quach et al. der Methylierungsstatus des MGMT-Promoters (O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase) eruiert werden. Diese Erkenntnisse wurden in Foglar et al. nochmals mittels Kaplan-Meier-Analyse sowie univarianter Cox-Regression ausführlicher beleuchtet. Ebenso wurde in Foglar et al. ein fehlender Einfluss des Nekrose-Tumor-Verhältnisses (engl. necrosis tumor ratio, NTR) auf das Überleben gezeigt, was eine Wirksamkeit der iPDT ebenso bei aggressiveren Tumoren impliziert. Behandlungsergebnisse | In beiden Publikationen wurde konkludiert, dass es sich bei der iPDT um eine zufriedenstellende Behandlungsoption für das dargestellte irresektable Patientenkollektiv gehandelt habe. Ein medianes Überleben von 28 Monaten sowie ein medianes progressionsfreies Überleben von 16 Monaten konnte gezeigt werden. Patienten mit methyliertem MGMT-Promoterstatus wiesen ein medianes Überleben von 44 Monaten sowie eine mediane progressionsfreie Überlebenszeit von 36 Monaten auf. Im Vergleich zu einer positiv selektierten klinikinternen Kohorte konnte in Quach et al. ein signifikanter Überlebensvorteil nachgewiesen werden, was sich ebenso durch eine Analyse von Literaturkohorten in Foglar et al. bestätigte. Als Gründe hierfür wurden eine gute lokale Tumoreradikation sowie die Induktion einer antitumoralen Immunantwort durch die iPDT herangezogen. Insgesamt präsentierte sich die iPDT als vielversprechende Option, welche trotz eloquenter Tumorlokalisationen ein tolerables Risikoprofil aufwies. Im Hinblick auf eine zukünftige Patientenselektion erwies sich der Methylierungsstatus des MGMT-Promoters als wichtiger überlebensrelevanter Faktor für die iPDT. Keinen Einfluss auf die Prognose hingegen zeigten eine verbleibende posttherapeutische Kontrastmittelaufnahme und das NTR, was im Gegensatz zu den Prognosekriterien einer Resektion steht. Zudem ließen sich eine verminderte Lokalrezidivrate sowie eine ermutigende Überlebensperspektive beobachten.

Abstract

This doctoral thesis investigates interstitial Photodynamic Therapy (iPDT) of glioblastoma based on a cumulative dissertation. Scientific findings originate from the two original manuscripts „Interstitial Photodynamic Therapy of Glioblastomas: A Long-Term Follow-up Analysis of Survival and Volumetric MRI Data“ (Foglar et al., Cancers, 2023) and „Interstitial photodynamic therapy for newly diagnosed glioblastoma“ (Quach et al., J Neurooncol, 2023). Overview | The common basis of both publications is the analysis of a mutual patient cohort from the LMU university hospital (Munich, Bavaria, Germany). This collective featured patients with irresectable de-novo glioblastoma (2007/2016 WHO CNS) being treated with an iPDT and an adjuvant chemoradiation according to the EORTC/NCIC protocol. The paper „Interstitial photodynamic therapy for newly diagnosed glioblastoma“ by Quach et al. provides the fundamental clinical aspects of this investigation. A detailed description of the cohort, an explanation of the treatment protocol and a discussion of transient morbidity were executed. Furthermore, survival analyses were performed both within the group and in comparison to a positively selected in-house cohort. An extension of this investigation was provided in „Interstitial Photodynamic Therapy of Glioblastomas: A Long-Term Follow-up Analysis of Survival and Volumetric MRI Data“ by Foglar et al. by conducting an extensive exploration of potentially survival related factors, an analysis of the magnetic resonance imaging (MRI) data and a survival comparison with literature-derived cohorts. The combination of both scientific papers gives insights on the hypotheses of this doctoral thesis. New information regarding the morphological evaluation, the clinical and morphological patient course, prognostically relevant factors and the outcome of the analyzed cohort was being explored. Morphologic evaluation | In Foglar et al. the characteristics of an MRI-based evaluation of iPDT were investigated. Most patients featured a persisting contrast enhancement in the early post therapeutic imaging. After resection, this would be interpreted as an incomplete removal of the tumor tissue, resulting in a dismal survival perspective. In iPDT treatment, a persisting contrast enhancing area was not associated with the outcome and it was hypothesized as a reflection of post therapeutic processes. Furthermore, the post therapeutic MRI data revealed a new structure which was termed iPDT remnant. Since iPDT replaces resection, this region of interest may represent the remains of the devitalized tumor tissue. Prediction of course | To enable a prediction of the image morphology, Foglar et al. analyzed the typical progress of the iPDT remnant’s volume. In the early post therapeutic imaging, the iPDT remnant’s median volume amounted to twice the volume of the original tumor. Three months after iPDT, its median volume decreased to the size of the original tumor. This shrinkage continued in the subsequent imaging. Quach et al. discussed the clinical course by examining possible side effects of iPDT treatment. Post therapeutic edema formation was assessed as a possible cause of origin, enabling an ameliorated clinical management of adverse effects. Prognostic factors | The methylation status of the MGMT promoter (O6-methylguanine-DNA methyltransferase) was found to be a prognostically relevant factor in Quach et al. This discovery was further investigated and verified by Foglar et al. using Kaplan-Meier analysis and univariate cox regression. Furthermore, Foglar et al. revealed that the necrosis tumor ratio (NTR) did not influence the patients’ survival, implicating the effectiveness of the iPDT even in more aggressive tumors. Outcomes | Both publications concluded that iPDT represented a feasible treatment concept for this analyzed patient cohort featuring irresectable glioblastoma. A median overall survival of 28 months and a median progression-free survival of 16 months were shown. Amongst patients with methylated MGMT promoter status, a median overall survival of 44 months and a median progression-free survival of 36 months were observed. Furthermore, Quach et al. revealed a significant survival advantage of the iPDT cohort in comparison to a positively selected in-house cohort of radiologically confirmed completely resected glioblastoma. This observation was consistent with the findings of Foglar et al., where a discussion of literature-derived cohorts with the iPDT treatment group was conducted. As an explanation of the promising survival perspective, a thorough local tumor eradication and an induction of an antitumoral immune response were discussed. Overall, the iPDT treatment presented itself as a promising option providing a tolerable risk profile even with eloquent tumor locations. Regarding future patient selection, the methylation state of the MGMT promoter was assessed as a relevant factor on survival. Remarkably, neither a persisting post therapeutic contrast enhancement nor the NTR affected the outcome, which differs from the prognostic criteria for resected glioblastoma patients. Furthermore, a lower rate of local recurrences and an encouraging survival rate were observed.

• Item Type: Theses (Dissertation, LMU Munich)
• Keywords: 5-Aminolävulinsäure, 5-ALA, Glioblastom, MGMT, MRT, Photodynamische Therapie, PDT, Interstitielle Photodynamische Therapie, iPDT, Stereotaktische Chirurgie, Neuroonkologie
• Subjects: 600 Technology, Medicine; 600 Technology, Medicine > 610 Medical sciences and medicine
• Faculties: Faculty of Medicine
• Language: German
• Date of oral examination: 9. March 2026
• 1. Referee: Sroka, Ronald
• Signature of the printed copy: 0700/UMD 22741