Die Rolle des Transforming Growth Factor β (TGFβ) bei der chronischen Oxalatnephropathie

Rodler, Julia (2025): Die Rolle des Transforming Growth Factor β (TGFβ) bei der chronischen Oxalatnephropathie. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine

Abstract

Renale Ablagerungen von Kalziumoxalatkristallen im Tubuluslumen induzieren eine Inflammationsreaktion und Fibrosierung, was letztendlich einen irreversiblen Verlust von Nephronen zur Folge hat. Die renale Kristallformation ist ein komplexer, multifaktorieller Prozess. Neben Faktoren wie der Konzentration der Ionen oder des pHs interagieren zahlreiche Proteine bei der Kristallbildung. In dieser Arbeit wählten wir das murine Modell der chronischen Oxalatnephropathie, wobei den Mäusen über ein spezielles Futter zwei Wochen Oxalat zugeführt wurde. Infolgedessen entwickelten die Versuchstiere eine schwere Nephrokalzinose mit einem progressiven chronischen Nierenversagen. Wir postulierten, dass der anti-TGFß Antikörper 1D11 sowohl die Kristallformation beeinflusst als auch über immunmodulatorische und anti-fibrotische Effekte das renale Outcome im Mausmodell der chronischen Oxalatnephropathie verbessert. Sowohl in vivo als auch in vitro konnte durch die Gabe des anti-TGFß Antikörpers 1D11 und dessen Isotypenkontrolle 13C4 die Kristallformation signifikant reduziert werden. Darüber hinaus zeigten MRT-Aufnahmen und histologische Silber- sowie alpha-SMA-Färbungen, dass die renale Fibrogenese signifikant inhibiert werden konnte. Dieser Effekt war assoziiert mit einer Verschiebung der Makrophagenpopulation von pro-inflammatorischen M1-Makrophagen (CD45+, F4/80+, CD11b+, CX3CR1+, CD206-) und pro-fibrotischen M2a-Makrophagen (CD45+, F4/80+, CD11b+, CX3CR1+, CD206+, TGFß+) hinzu einem dominierenden anti-inflammatorischen M2c-Makrophagen Phänotyp (CD45+, F4/80+, CD11b+, CX3CR1+, CD206+, TGFß-). Die Messung der glomerulären Filtrationsrate zu Beginn und am Ende der Studie zeigte, dass die präemptive Gabe des anti-TGF Antikörpers 1D11 den Abfall der GFR (m = -8,9 vs. -14,5 μl/min/100g KG/Tag, Δ = 38.3%) deutlich verlangsamte, so war die gemessene GFR in der Interventionsgruppe mit dem 1D11-AK ca. dreimal so hoch wie in der Gruppe, welche ausschließlich die oxalatreiche Diät erhalten hatte (120.4 vs. 42.6 μl/min/100 gKG, Δ = 64.6%). Bei einem verzögerten Beginn der Therapie konnte allerdings kein protektiver Effekt auf die Nierenfunktion erzielt werden. Zusammenfassend zeigen unsere Daten, dass die antikörperbasierte anti-TGFß Therapie sowohl die Kristallformation als auch die interstitielle Fibrose vermindert und somit das Fortschreiten des chronischen Nierenversagens verlangsamt werden kann. Entscheidend jedoch ist ein früher Beginn der Therapie.

• Item Type: Theses (Dissertation, LMU Munich)
• Subjects: 600 Technology, Medicine; 600 Technology, Medicine > 610 Medical sciences and medicine
• Faculties: Faculty of Medicine
• Language: German
• Date of oral examination: 10. July 2025
• 1. Referee: Steiger, Stefanie
• Signature of the printed copy: 0700/UMD 22635