Brain-reactive antibodies in inflammatory and degenerative diseases of the central nervous system (CNS)

Ho, Samantha (2025): Brain-reactive antibodies in inflammatory and degenerative diseases of the central nervous system (CNS). Dissertation, LMU München: Graduate School of Systemic Neurosciences (GSN)

Abstract

Inflammatory and neurodegenerative diseases of the central nervous system (CNS) are debilitating conditions that impose tremendous burden on young individuals and require interdisciplinary approaches for effective treatment. Although some diseases, such as multiple sclerosis, have been described for decades, there remains an incomplete understanding of the exact pathogenic mechanisms, optimal treatments and how these treatments exert their therapeutic effects. Furthermore, many idiopathic conditions involving neuroinflammation do not fit perfectly into existing diagnostic categories, highlighting the need to further classify current disease entities or potentially identify new disease categories. In this thesis, I present three projects that address conditions with various degrees of understanding: multiple sclerosis, myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) antibody-associated disease (MOGAD), and idiopathic cerebellar ataxia. In the first project, we explore the therapeutic effects of the highly effective anti-cluster of differentiation 20 (CD20) cell depletion therapy, ocrelizumab, beyond its effect on B-cell depletion. We propose that, in addition to targeting CD20-positive B cells, the elimination of CD20-positive T cells and changes in the levels of B-cell regulatory factors also play a role in modulating the inflammatory processes related to disease progression. We describe a novel mechanism in which the balance of B-cell activating factor (BAFF) and a proliferation-inducing ligand (APRIL), key B-cell regulators, may influence CNS inflammation, potentially explaining the unexpected outcome observed with atacicept, where exogenous soluble transmembrane activator and calcium-modulator and cyclophilin ligand (CAML) interactor (sTACI) worsened multiple sclerosis. In the second project, we investigate the effector functions of anti-MOG antibodies in the newly recognized disease entity, MOGAD. Using mutant antibodies, we assess the contributions of complement-dependent cytotoxicity and fragment crystallizable gamma receptor (FcγR)-dependent cytotoxicity by anti-MOG antibodies, suggesting that complement-targeting therapies may be less effective in MOGAD patients compared to those with aquaporin 4 (AQP-4)-positive neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD). Finally, in the third project, we focus on classifying the heterogeneous syndrome of cerebellar ataxia. We identified novel synaptic autoantibodies targeting the abundant synaptic vesicular protein, synaptophysin, in two patients with progressive cerebellar ataxia and observed reduced synaptic output in vitro in the presence of anti-synaptophysin (SYP) antibodies. In addition to characterizing anti-SYP cerebellar ataxia, we established an efficient screening workflow for identifying additional patients harboring anti-SYP antibodies. By addressing three disease groups with varying levels of understanding, this thesis underscores the importance of ongoing research in the multidisciplinary field of neuroinflammatory and degenerative diseases of the CNS. Through a deeper understanding of both advanced and newly characterized disease entities, the goal is to provide clearer insights that will guide future diagnoses and therapeutic decisions.

Abstract

Entzündliche und neurodegenerative Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) stellen eine enorme Belastung für junge Menschen dar und erfordern interdisziplinäre Ansätze für eine wirksame Behandlung. Obwohl einige Krankheiten, wie z. B. Multiple Sklerose, bereits seit Jahrzehnten beschrieben werden, ist das Verständnis des genauen Pathomechanismus, der optimalen Behandlungsmethoden und der Art und Weise, wie diese Behandlungen ihre therapeutische Wirkung entfalten, noch unvollständig. Darüber hinaus lassen sich viele idiopathische Erkrankungen, die mit einer Neuroinflammation einhergehen, nicht eindeutig in bestehende diagnostische Kategorien einordnen, was die Notwendigkeit unterstreicht, die derzeitigen Krankheitsbilder weiter zu klassifizieren oder möglicherweise neue Krankheitskategorien zu schaffen. In dieser PhD Arbeit stelle ich drei Projekte vor, die sich mit Erkrankungen befassen, die unterschiedlich gut verstanden werden: Multiple Sklerose, MOG-Antikörper-assoziierte Erkrankungen (MOGAD) und idiopathische zerebelläre Ataxie. Im ersten Projekt untersuchen wir die therapeutischen Auswirkungen der hochwirksamen Anti-CD20-Zelldepletionstherapie Ocrelizumab, welche über die B-Zelldepletion hinausgehen. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass neben der gezielten Bekämpfung von CD20-positiven B-Zellen auch die Eliminierung von CD20-positiven T-Zellen und Veränderungen in den Spiegeln der B-Zell-regulatorischen Faktoren eine Rolle bei der Modulation der mit dem Fortschreiten der Krankheit verbundenen Entzündungsprozesse spielen. Wir beschreiben einen neuartigen Mechanismus, bei dem das Gleichgewicht von BAFF und APRIL, wichtigen B-Zell-Regulatoren, die Entzündung im ZNS beeinflussen kann. Dies könnte das unerwartete Ergebnis erklären, dass die Anwendung von exogenem sTACI (Atacicept) zu einer Verschlimmerung der Multiplen Sklerose geführt hat. Im zweiten Projekt untersuchen wir die Effektor-Funktionen von Anti-MOG-Antikörpern bei der neuen Krankheitsentität MOGAD. Unter Verwendung Fc-mutierter Antikörper bewerten wir die Bedeutung der komplementabhängigen Zytotoxizität und der FcγR-abhängigen Zytotoxizität von Anti-MOG-Antikörpern. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass auf das Komplement abzielende, komplementinhibierende Therapien bei MOGAD-Patienten weniger wirksam sein könnten als bei Patienten mit AQP4-IgG positiver NMOSD. Im dritten Projekt konzentrieren wir uns auf die Klassifikation des heterogenen Syndroms der zerebellären Ataxie. Wir haben bei zwei Patienten mit progressiver zerebellärer Ataxie neuartige synaptische Autoantikörper identifiziert, die gegen das häufig vorkommende synaptische vesikuläre Protein Synaptophysin gerichtet sind. Unsere in vitro Studien, zeigen dass anti-SYP-Antikörper zu einer verminderten synaptischen Leistung führen. Neben der Charakterisierung der zerebellären Anti-SYP-Ataxie haben wir eine effiziente Screening-Plattform zur Identifizierung von SYP Antikörpern bei weiteren Patienten/innen entwickelt. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit drei Krankheitsgruppen zu denen der Wissensstand unterschiedlich ausgeprägt ist. Dies unterstreicht die Bedeutung der laufenden Forschung auf dem multidisziplinären Gebiet der neuroinflammatorischen und degenerativen Erkrankungen des ZNS. Durch ein tieferes Verständnis sowohl fortgeschrittener als auch neu charakterisierter Krankheitsbilder sollen klarere Erkenntnisse gewonnen werden, die als Grundlage für künftige Diagnosen und therapeutische Entscheidungen dienen.

• Item Type: Theses (Dissertation, LMU Munich)
• Keywords: B-lymphocytes, B-cell regulatory factors, MOG-antibodies, Antibody effector functions, Synaptic antibodies
• Faculties: Graduate School of Systemic Neurosciences (GSN)
• Language: English
• Date of oral examination: 28. May 2025
• 1. Referee: Mader, Simone
• Signature of the printed copy: 0001/UMC 32007