Interaktionen von tumorzellinduzierter Blutgerinnung und Immunzellrekrutierung während der Frühphase der hepatischen Metastasierung des Pankreaskarzinoms

Völkl, Michael (2025): Interaktionen von tumorzellinduzierter Blutgerinnung und Immunzellrekrutierung während der Frühphase der hepatischen Metastasierung des Pankreaskarzinoms. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine

Abstract

Pancreatic cancer belongs to tumour diseases with a particularly fatal prognosis, partly because approximately 90% of patients are diagnosed only at an metastatic stage. Moreover, thrombotic complications are more common in pancreatic cancer than in any other malignant disease. This study aimed to investigate the influence of various pancreatic cancer cells on blood coagulation and the role of the coagulation competence of tumour cells in hepatic metastasis. Using whole blood coagulation measurements, we first determined the ability of murine pancreatic carcinoma cells to activate blood coagulation. In a mouse model of the early phase of haematogenous metastasis, we then analysed fibrin formation in the liver microcirculation, the recruitment of various immune cells as well as tumour cell extravasation and metastasis formation in the context of tumour cell-induced blood coagulation. Our results show that a stronger coagulation competence of the tumour cells can be associated with better histologic differentiation and longer survival of the mice. In the early phase of haematogenous metastasis non-classical monocytes – known for their anti-metastatic function – are recruited to the liver microcirculation in a fibrin-dependent manner. There they apparently internalise extracellular vesicles originating from tumour cells and could facilitate tumour cell extravasation via an angiopoietin-2-mediated increase in vascular permeability, thus losing their original antimetastatic function. Furthermore, we detected an inverse relationship between the coagulation competence of tumour cells and the recruitment of neutrophil granulocytes or the formation of extracellular neutrophil networks (so-called NETs). We identified fibrin as an inhibitor of NETosis in vitro and thus describe a possible negative feedback regulation of immune-mediated thrombosis. Moreover, treatment of the mice with the factor Xa inhibitor rivaroxaban led to a significant reduction in the formation of macroscopic liver metastases in long-term experiments, despite increased tumour cell extravasation in the early phase of haematogenous metastasis.

Abstract

Das Pankreaskarzinom zählt zu den Tumorerkrankungen mit einer besonders fatalen Prognose, u.a. da etwa 90 % der Patient:innen erst im metastasierten Stadium diagnostiziert werden. Zudem zeigen sich bei keiner anderen Tumorentität so häufig thrombotische Komplikationen wie beim Pankreaskarzinom. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, welchen Einfluss verschiedene Pankreaskarzinomzellen auf die Blutgerinnung ausüben und welche Rolle die Koagulationskompetenz der Tumorzellen bei der hepatischen Metastasierung spielt. Mittels Vollblut-Koagulationsmessungen bestimmten wir zunächst die Fähigkeit muriner Pankreaskarzinomzellen zur Aktivierung der Blutgerinnung. In einem Mausmodell der frühen Phase der hämatogenen Metastasierung analysierten wir anschließend die Fibrinbildung in der Mikrozirkulation der Leber, die Rekrutierung verschiedener Immunzellen sowie die Tumorzellextravasation und Metastasenbildung im Kontext der tumorzellinduzierten Blutgerinnung. Unsere Ergebnisse zeigen, dass eine stärkere Koagulationskompetenz der Tumorzellen mit einer besseren Gewebedifferenzierung sowie einem längeren Überleben der Mäuse assoziiert sein kann. Im Rahmen der Frühphase der hämatogenen Metastasierung werden nicht-klassische Monozyten – bekannt für ihre antimetastatische Funktion – fibrinabhängig in die Mikrozirkulation der Leber rekrutiert. Dort internalisieren sie offensichtlich von Tumorzellen stammende extrazelluläre Vesikel und könnten über einen Angiopoietin-2 vermittelten Anstieg der Gefäßpermeabilität die Tumorzellextravasation erleichtern und so ihre antimetastatische Funktion verlieren. Weiterhin zeigte sich ein inverser Zusammenhang zwischen der Koagulationskompetenz der Tumorzellen und der Rekrutierung neutrophiler Granulozyten bzw. der Bildung extrazellulärer Neutrophilennetzte (sog. NETs). Wir identifizierten Fibrin als Inhibitor der NETosis in vitro und beschreiben damit eine mögliche negative Feedbackregulation immunvermittelter Thrombosen. Darüber hinaus führte die Behandlung der Mäuse mit dem Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban zu einer deutlich reduzierten Bildung makroskopischer Lebermetastasen, trotz einer verstärkten Tumorzellextravasation in der Frühphase der hämatogenen Metastasierung.

• Item Type: Theses (Dissertation, LMU Munich)
• Keywords: Pancreatic cancer, Metastasis, Coagulation, Immunothrombosis, NETs
• Subjects: 600 Technology, Medicine; 600 Technology, Medicine > 610 Medical sciences and medicine
• Faculties: Faculty of Medicine
• Language: German
• Date of oral examination: 8. May 2025
• 1. Referee: Engelmann, Bernd
• Signature of the printed copy: 0700/UMD 22771