A theoretical analysis of thymus morphogenesis

Muramatsu, David (2024): A theoretical analysis of thymus morphogenesis. Dissertation, LMU München: Faculty of Physics

Abstract

T-Zellen, eine Immunzellart, erkennen Pathogene an den Proteinen, die diese exprimieren, und sind daher eine der wichtigsten Zellarten des Immunsystems. Nascente T-Zellen, sogenannte Thymozyten, werden auf ihre Fähigkeit, Proteine pathogenen Ursprungs zu erkennen und auf Toleranz gegen körpereigene Proteine abgeprüft. Thymozyten durchlaufen diesen Prozess im Thymus, was diesem Organ eine zentrale Bedeutung für das Immunssytem zukommen lässt. Der Thymus besteht aus dem Cortex und der Medulla: Diese sind zwei räumlich strukturierte Gebiete und an verschiedenen Phasen des Thymozytenselektionsprozesses beteiligt. Die räumliche Struktur des Thymus muss sich während der Entwicklung des Organs selbst organisieren. Experimente an Mäusen zeigen, dass die Interaktionen zwischen selektierten Thymozyten und dem Thymusgewebe die Struktur des Thymus in einer Vielzahl von Prozessen formen. Dies wirft zwei wichtige Fragen auf: Wie steuern diese Interaktionen mechanistisch die Selbstorganisation des Organs, und welchen Einfluss üben sie letztendlich auf Thymozytenentwicklung und -selektion aus? In dieser Dissertation präsentiere ich unsere Arbeit an theoretischen Modellen der Morphogenese der Thymusmedulla. Wir zeigen, dass zentrale Elemente des Thymozytenentwicklungsprozesses in Verbindung mit einem Differentiationssignal, das selektierte Thymozyten an das medullare Epithelium geben ausreichen, um die nicht-triviale, gewundene Medullamorphologie zu erzeugen. Unser Modell repliziert die aus Experimenten bekannte, Chemotaxis-abhängige Thymozytenlokalisierung. Darüber hinaus sagt es neue, sowie experimentell etablierte Veränderungen medullarer Morphologie unter genetischen Perturbationen voraus. Die Modelldynamik führt zu einer Adaption der Medulla an die lokale Menge an Thymozyten. Dies erhöht die Thymozytenselektionseffizienz durch chemotaktische Kolokalisation der Thymozyten in die Medulla. Thymozyten werden durch mehrere Lockstoffe, sogenannte Chemokine, in die Medulla geleitet. Darüber hinaus können Chemokine das Migrationsverhalten durch Rezeptordesensibilisierung modulieren. Motiviert durch experimentell bekannte Dynamiken der Chemokinemission in der Medulla betrachten wir ein separates, minimales Modell, in dem Thymozyten die Emission eines Chemokins modulieren und das Chemokin das Migrationsverhalten der Thymozyten moduliert. In einem Formalismus einer lokalen Phasenraumkonstruktion, der aus masseerhaltenden Reaktions-Diffusions-Systemen bekannt ist, finden wir ein generisches Kriterium für die Existenz von Mesa-Mustern in dem System. Die beschriebenen Modelle nutzen Erweiterungen des Keller-Segel Modells für Chemotaxis, einen feldbasierten Ansatz zur Beschreibung kollektiven Verhaltens chemotaktischer Zellen. Während das Keller-Segel Modell intensiv in der mathematischen Literatur studiert wurde, entwickeln wir eine geometrische Phasenraumanalyse, indem wir die Theorie lokaler Gleichgewichte, die für masseerhaltende Zweikomponenten-Reaktions-Diffusions-Modelle entwickelt wurde, generalisieren. Dies setzt den Prozess chemotaktischer Musterbildung in den Kontext chemischer Musterbildung in Reaktions-Diffusions-Systemen und Phasenseparation in Gleichgewichtsmischungen. Somit zeigen wir, dass die voll entwickelten, stark nichtlinearen Muster in diesen (masseerhaltenden) Chemotaxissystemen sich fortlaufend durch Koaleszenz und Massetransfer analog zu Ostwald-Reifung zu größeren Längenskalen hin entwickeln. Diese Analyse ermöglicht ein einheitliches Verständnis der Musterbildung in einer großen Zahl von Variationen des Keller-Segel Modells.

Abstract

T cells are immune cells that can detect specific pathogens by the proteins they express, and thus, constitute one of the most important cell types in the immune system. To perform their function correctly, nascent T cells, called \textit{thymocytes}, are selected to detect proteins of pathogenic origin and for tolerance against body protein. This process takes place in the thymus, which makes this organ central to the immune system. The thymus possesses two spatially structured subcompartments, called the cortex and medulla, in which different stages of the thymocyte selection process take place. This spatial structure has to self-organize during the organ's development. Intriguingly, experiments suggest that interactions between selected thymocytes and the thymic tissues drive the self-organization of the thymus in a multitude of processes termed \textit{thymic cross-talk}. These known couplings between thymocytes and thymic tissue raise two key questions: how do they mechanistically affect the organ's self-organization, and how do they ultimately influence thymocyte development and selection? In this dissertation, I present our work on theoretical models of medullary thymic morphogenesis. We show that interactions central to the thymocyte selection process, coupled with a well-verified differentiation signal given by selected thymocytes to the medullary epithelium, are sufficient to elicit the non-trivial convoluted medullary morphology. Our model recovers the experimentally known chemotaxis-dependent localization behavior of thymocytes, as well as predicts and recapitulates experimental outcomes on changes in medullary morphology under genetic perturbations. Furthermore, the model dynamics ensure that the thymus medulla adapts to the local supply of thymocytes, which leads to a heightened selection efficiency of thymocytes through chemotaxis-driven co-localization of thymocytes and medulla. In the thymus, thymocytes are drawn to the medulla along the gradients of multiple chemoattractants. While the chemoattractants elicit directed migration, they also can modulate the migration behavior by receptor desensitization. Motivated by experimentally known dynamics of chemoattractant emission in the thymus medulla, we study a model in which thymocytes modulate the emission of chemoattractant from the medulla, while the chemoattractant modulates the thymocyte's migration behavior. Employing the formalism of a local phase space construction known from mass-conserving reaction-diffusion systems, we find a general condition of the local reaction dynamics that allows for the formation of mesa-patterns in the system. The models we use to describe the biological systems employ extensions of the Keller-Segel model for chemotaxis, a field-based ansatz to describe the collective behavior of chemotactic cells. While the Keller-Segel model has been studied extensively in the mathematical literature, we develop a geometric phase-space analysis by generalizing local equilibria theory developed for two-component mass-conserving reaction-diffusion systems. This sets the chemotactic pattern formation process in context with chemical patterning in reaction-diffusion systems and phase separation in equilibrium mixtures. Accordingly, we show that the fully developed, highly nonlinear patterns in these (mass-conserving) chemotaxis systems generically undergo coarsening via coalescence and mass-competition analogous to Ostwald ripening. Importantly, this analysis applies to a large number of variations of the dynamics in the Keller-Segel model.

• Item Type: Theses (Dissertation, LMU Munich)
• Subjects: 500 Natural sciences and mathematics; 500 Natural sciences and mathematics > 530 Physics
• Faculties: Faculty of Physics
• Language: English
• Date of oral examination: 21. May 2024
• 1. Referee: Frey, Erwin
• Signature of the printed copy: 0001/UMC 31990