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Graßer, Christian (2016): Allogene Stammzelltransplantation bei Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) und verwandten Entitäten. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät
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Abstract

Die CLL ist eine in sich heterogene, nosologische Entität mit sehr variablen klini-schen Manifestationsformen. Während bei einer großen Mehrheit der Patienten ein indolenter Verlauf überwiegt, haben es die in den letzten Jahrzehnten gefundenen, prognostischen Parameter ermöglicht, die Patienten herauszufiltern, welche mit einer aggressiven Erkrankung und einer ungünstigen Prognose zu rechnen haben. Insbesondere für letztere scheint die allogene SZT eine vielversprechende Al-ternative gegenüber der klassischen Immunchemotherapie darzustellen. Aufgrund der nachgewiesenen Effektivität des GvL-Effekts, wurde diese Therapiemodalität in den letzten Jahren durch Verwendung dosisreduzierter Konditionierungsregime auch älteren und komorbideren Patienten zugänglich. Aufgrund der noch relativ jungen Geschichte allogener Transplantationen bei CLL und der geringen Patien-tenzahlen, die hierfür in der Vergangenheit in Frage kamen, sind bisher verhält-nismäßig wenig Daten zu dieser Therapieform vorhanden. Die hier vorliegende Arbeit untersuchte retrospektiv das Outcome von 25 Patien-ten, welche sich am Klinikum der LMU München bei CLL oder verwandten Enti-täten einer allogenen HSZT unterzogen (1995 – 2010). Zur Beurteilung des Out-come wurden gemäß aktuellen EBMT-Empfehlungen die Parameter OS, PFS, RI und NRM definiert. Besonderer Beachtung kam in dieser Studie den Komorbiditäten der Patienten zu. Zur Beschreibung dieser wurden nach Literaturrecherche CIRS, Charlson-Score, HCT-CI und EBMT-Risikoscore als geeignet erachtet. Das mediane Patientenalter bei Transplantation lag bei 52 Jahren. 72% der Patien-ten hatten ungünstige zytogenetische Merkmale (del 17p und/oder del 11q). Bei 94% war der IGHV-Status unmutiert. Insgesamt erfüllte eine deutlich Mehrheit von 91% des Studienkollektivs die Kriterien für eine Hochrisiko-Erkrankung. Median waren vor der SZT bereits vier verschiedene Therapiemodalitäten durch-geführt worden. Das Konditionierungsregime war in 52% der Fälle dosisreduziert, in 48% myeloablativ. 20% der Patienten konnten nicht HLA-identisch transplan-tiert werden. Die mediane Nachbeobachtungszeit nach SZT betrug 3,1 Jahre. Hierbei entwickelten 60% der Patienten eine klinisch relevante akute GvHD. Eine chronische GvHD trat in 64% der Fälle auf, wobei diese mehrheitlich schwer aus-geprägt war. Eine schwer ausgeprägte Akuttoxizität der ersten 28 Tage nach SZT gemessen anhand des Bearman-Scores wurde bei 16% der Patienten beobachtet. Die Rate für das Ein-, Zwei- und Fünfjahresgesamtüberleben lag bei 62%, 41% bzw. 16%. Folgende Parameter hatten ein signifikanten Einfluss auf das Outcome: Eine lange Zeitspanne zwischen ED und SZT sowie intensive Vorbehandlung wa-ren mit signifikant reduziertem OS, PFS und erhöhter NRM verbunden. Eine kur-ze LVZ führte zu besserem OS. Hohe Punktewerte im EBMT-Risikoscore beein-flussten OS und NRM negativ. Bei Vorliegen von HLA-Identität gemäß Weisdorf-Klassifikation waren OS, PFS und NRM besser. Die Konstellation weiblicher Spender und männlicher Empfänger führte zu geringerem OS und erhöhter NRM. Bei Verwendung von Stammzellen, die aus dem peripheren Blut des Spenders gewonnen wurden, waren OS und PFS besser. Die Ein- und Zweijahresrate für Rezidive lag bei 12% bzw. 20%. Signifikante Einflussfaktoren auf die Rezidivhäufigkeit waren: Verwendung von Alemtuzumab im Rahmen der Vortherapie und Vorliegen einer 17p-Deletion (erhöhte RI) sowie Entwicklung einer klinisch relevanten oder schwergradigen akuten GvHD (erniedrigte RI). Unter den transplantationsassoziierten Todesursachen führten Infektion mit 61%, während auf GvHD 23% entfielen. Die Ein-, Zwei- und Fünfjahresraten für NRM waren 25%, 40% bzw. 57%. Unsere Ergebnisse bekräftigen die herausragende Bedeutung der allogenen SZT im Rahmen der CLL-Therapie als einzige kurative Behandlungsoption mit relativ geringer Rezidivrate und somit sicherer, langfristiger Krankheitskontrolle. Diese positive Tatsache wird jedoch durch eine hohe rezidivfreie Mortalität erkauft, welche in unserer Untersuchung weit höher ausfiel als in bisherigen Vergleichs-studien. Grund hierfür ist insbesondere das hinsichtlich der Risikofaktoren sehr vorbelastete Patientenkollektiv. Als wichtige Einflussfaktoren auf das Outcome nach der SZT kristallisierten sich die Zeitspanne zwischen Diagnosestellung und Durchführung der SZT sowie die Intensität der Vorbehandlungen heraus. Dies un-termauert die Forderung, die allogene SZT bei geeigneten Patienten so früh wie möglich ins Therapiekonzept zu integrieren und dafür erforderliche Maßnahmen nicht zu verzögern. Unter den Risiko- und Komorbiditätsscores erlaubte besonders der noch relativ junge und einfach zu erhebende CLL-adaptierte EBMT-Score eine gute Prognoseabschätzung. Dieser sollte somit standardmäßig bei The-rapieabwägungen erhoben und mit in die Beurteilung einbezogen werden. Weiter-hin unklar bleibt die Rolle von Alemtuzumab und ATG, die zur GvHD-Prophylaxe in bestimmten Fällen in die Konditionierungsbehandlung integriert wurden. ATG konnte zwar akute und chronische GvH-Erkrankungen nicht verhindern, war aber mit einem besseren progressionsfreien Überleben und einer geringeren NRM ver-gesellschaftet. Unter Alemtuzumab fiel hingegen eine signifikant erhöhte Rezidiv-rate auf.