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Sprecher, Christoph (2016): Funktionelle und altersbezogene Anpassung des Knochengewebes an Implantate aus künstlichen Werkstoffen – Analyse von verschiedenen Anwendungen an Tier und Mensch. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät
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Abstract

Im Rahmen dieser Dissertation wurde die Interaktion zwischen Implantaten und Lagergeweben untersucht und die sich daraus ergebenden funktionellen Anpassungen der Gewebeverteilung quantifiziert. Die meisten Untersuchungen basierten auf der bildanalytisch quantifizierten Auswertung histologischer Präparate, was eine statistische Bewertung der gestellten Hypothesen ermöglichte. Zusätzlich wurde in einer Finite Element Analyse die histologisch beobachtete Knochenverteilung und das vermutete "Stress Shielding" innerhalb von humeralen Kappenprothesen untersucht. Die Ergebnisse beantworten die projektspezifischen Fragen und lassen Schlüsse für die weitere Entwicklung oder die Anwendung in der Klinik zu. In der ersten Publikation wurde die Integration von Zahnimplantaten in Kieferknochen von Minipigs untersucht. An Kontaktradiographien von Schnitten sowie den entsprechenden Schnitten, welche mit Giemsa-Eosin gefärbt wurden, wurde die periimplantäre, anteilige Knochenfläche und der Knochen-Implantat-Kontakt bestimmt, welche eine sehr hohe Korrelationen der mit den beiden unterschiedlichen Methoden erhobenen Messwerte (r > 0,81 und Signifikanzen mit p < 0,001) ergab. Interessanterweise wird der Knochen-Implantat-Kontakt, der an Kontaktradiographien bestimmt wird, um 4,5% gegenüber den Werten der histologischen Schnitte unterschätzt. Das Ausmass der Unterschätzung ist 4 Wochen postoperativ deutlich ausgeprägter als nach 12 Wochen und ist somit vom „Maturitätsgrad“ des neugebildeten Knochens beeinflusst. Diese Beobachtung kann unter anderem auch mit dem Partialvolumeneffekt ("Partial Volume Effect") von Knochen und direkt anliegender rauer Oberfläche des Implantates erklärt werden. Dabei sind dünne Knochenlamellen an der rauen Implantatoberfläche im gefärbten Schnitt erkennbar, doch nicht in der Kontaktradiographie. Damit wird die höhere Sensitivität der Untersuchung am histologisch gefärbten Schnitt gegenüber der entsprechenden Kontaktradiographie klar verdeutlicht. Die zweiten Publikation beschreibt die Interaktion zwischen Gewebe und dem resorbierbaren Knochenersatzwerkstoff ChronOS™ Inject an Biopsien aus metaphysären Defekthöhlen vom distalen Radius älterer Patienten. Die Biopsien wurden 6 bis 15 Monate postoperativ entnommen und in der hochaufgelösten Mikrocomputertomographie auf Rückstände von ChronOS™ Inject untersucht. Die gefundenen dichten, globulären und heterogen verteilten Strukturen wurden als das kugelförmige β-Tricalciumphosphat, eine der zwei vorkommenden Phasen, von ChronOS™ Inject interpretiert. In den mit Methylenblau gefärbten Schnitten waren die Oberfläche wie auch die Poren der Kugeln in direktem Kontakt mit Geweben wie Knochen oder nicht mineralisiertem Osteoid. Häufig waren sie vollständig mit Lamellen aus Knochen oder Osteoid bedeckt. In benachbarten Schnitten mit Masson-Goldner Trichromfärbung fanden sich vergleichbare Gewebestrukturen, doch die Vorhandlung bei dieser Färbung liess die Kugeln vollständig fehlen. Das Knochen / Osteoid Verhältnis lag bei Patienten mit vorangegangener Osteoporosetherapie in einem Bereich von 2,4 bis 8,7, was deutlich tiefer ist als bei Patienten ohne derartige Therapie (Verhältnis hier: 13,1 bis 32,1). Generell dauert die Resorption von ChronOS™ Inject bei älteren Patienten (Alter 62 – 81 Jahre) länger, als in einer Studie am Schaf beschrieben wurde. Dort ergab sich eine Resorptionsrate von über 90% nach 6 Monaten [15]. In der dritten Publikation wurde die Verankerung im Knochen an explantierten humeralen Kappenprothesen von Patienten im Alter von 63,5 ± 14,8 Jahren untersucht. Keine der 14 Prothesen zeigte nach einer Implantationsdauer von 2,0 ± 1,7 Jahren (Spannweite: 0,5 bis 6,1 Jahre) klinische oder radiologische Lockerungszeichen. Dies ist jedoch nicht überraschend, da die halbkugelartige Implantatgeometrie den kompletten Knochen innerhalb der Kappenprothese verdeckt und somit die radiologische Untersuchung am Lebenden nicht möglich ist. Deshalb wurde an histologischen Schnitten die anteilige Knochenfläche unter der Kappenprothese bestimmt. Innerhalb der Kappenprothese betrug sie 9,2 ± 3,9% im Vergleich zu 21,2 ± 9,1% in derselben Region einer vergleichbaren Altersgruppe (60,3 ± 16,0 Jahre) ohne operativen Eingriff. Die dem Gewebe zugewandte Verankerungsseite der Implantate wurde mit dem Rasterelektronenmikroskop und der energiedispersiven Röntgenanalyse untersucht. Morphologisch und chemisch stellten sich rau gestrahlte Oberflächen dar, als Implantatwerkstoff wurde mehrheitlich eine Kobaltlegierung nachgewiesen. Einzelne Explantate waren mit einer dichten Schicht aus Kalzium und Phosphor beschichtet. Poröse Beschichtungen wurden aus einem gebrochenen Titanpulver oder aus Kugeln mit einem Durchmesser etwa 200 μm aus einer Kobaltlegierung hergestellt. Bei keiner der Untersuchungen, liess ein Einfluss auf die Knochenmenge oder -morphologie unter der Implantatkappe nachweisen. Der markanteste Knochenanbau auf der Verankerungsseite der Implantate fand sich am Rand und, weniger ausgeprägt und regional unterschiedlicher verteilt, an den zentralen Verankerungsstrukturen. Offensichtlich erfolgt bei den untersuchten Implantaten nur an wenigen Stellen eine Lastübertragung auf den Knochen des proximalen Humerus. Der deutliche Abbau von Knochen innerhalb der Kappenprothese nach einer relativ kurzen Implantationszeit von 2,0 ± 1,7 Jahre (Spannweite: 0,5 bis 6,1 Jahre) wurde als Reaktion auf die stark veränderte Belastung des periimplantären Knochens nach Implantation der Kappenprothese (d.h. im Sinne eines "stress shielding") interpretiert. In einer Finite Element Analyse wurde die Veränderung der Belastung des Knochens vor und nach der virtuellen Implantation einer Kappenprothese untersucht. Dazu wurde in der vierten Publikation das Finite Element Modell eines nativen Humerus mit normaler und mit reduzierter Knochenmenge ein Finite Element Modell erstellt. In beide Modelle wurden virtuell ein Epoca RH und ein Copeland Implantat der entsprechenden Grösse implantiert. Alle 6 Modelle ohne und mit Implantat wurden mit 150 Newton im Zentrum des Humeruskopfes belastet. Die Entlastung im Inneren der Kappenprothese am Caput humeri beträgt unter diesen Bedingungen zwischen 31 und 93% der sonst auftretenden Beanspruchung, wodurch die, bereits nach kurzer Implantationszeit auftretende, ausgeprägte Knochenresorption an allen untersuchten humanen Explantaten erklärt wird. Die Belastung des Implantates wird vornehmlich am Rand und an der zentralen Verankerungsstruktur des Implantates auf den anliegenden Knochen übertragen. Die lokal entstehen hohen Druckspannungen zwischen Implantat und Knochen sind im Modell mit reduzierter Knochenmenge noch ausgeprägter. Die lokal vorhandene Knochenverteilung am nativen proximalen Humerus wurde in der fünften Publikation untersucht. Zusätzlich zu den verschiedenen Regionen entlang der typischen Frakturlinien wurde auch die Dicke der metaphysären Kortikalis und der subchondralen Platte bestimmt. Die altersbezogenen Veränderungen wurden an je einer Gruppe nicht osteoporotischer resp. osteoporotischer Individuen untersucht. In allen untersuchten Regionen war die Spongosia der osteoporotischen Individuen weniger dicht, als bei Individuen ohne Osteoporose. Zusätzlich wurden auch grössere relative Unterschiede zwischen den einzelnen Regionen in der Osteoporosegruppe gefunden. Unabhängig von der Gruppenzugehörigkeit waren im Humeruskopf im Bereich der subchondralen Platte bzw. der unmittelbar darunterliegenden Spongiosa die höchsten Knochenanteile zu beobachten. Die grösste Abnahme der Spongosia wies dagegen die medial metaphysäre Region auf. Auch entlang des collum anatomicum wurde eine signifikante Abnahme der anteiligen Knochenfläche zwischen der kapitalen und der subkapitalen Region gefunden. Bei der Dickenverteilung der subchondralen Platte zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Auch die Dicke der metaphysären Kortikalis unterscheidet sich signifikant nur in der medial-distalen Region. In Abhängigkeit eines, entsprechend WHO-Kriterien, am distalen Radius bestimmten T-Score, zeigen die Resultate grosse Unterschiede der anteiligen Knochenfläche entlang der typischen Frakturlinien und in den Verankerungszonen von Implantaten für Osteosynthese oder Endoprothetik. Zusätzlich zeigen sie, dass bei osteoporotischen Individuen die Unterschiede (der anteiligen Knochenfläche) zwischen den untersuchten Regionen z.B. in der medial metaphysäre Region grösser sind als bei Normalpersonen. Damit lassen sich, zumindest teilweise, die mit bis zu 22% sehr hohen Versagensraten der Implantatverankerung bei älteren Patienten mit proximalen Humerusfrakturen erklären [5].

Abstract

This dissertation focuses on the interaction between implants and the surrounding tissue and on the resulting functional adaptation of the tissue. The majority of the investigations were done by quantitative image analysis on histological sections in order to prove the underlying hypotheses by statistical analyses. Additional finite element analysis was performed to compare the bone distribution observed in histological sections with the hypothesis of stress shielding under resurfacing shoulder endoprostheses. All results answered project specific questions and led to conclusions for further implant development or daily clinical work. In the first publication the integration of dental implants in the jaw bone of pigs were investigated. On contact radiographs of sections and the corresponding stained sections the relative peri-implant bone area and the bone-interface-contact were measured. The correlation between the values obtained by the different methods was strong (r > 0.81) and significant (p < 0.001). Interestingly, the bone-interface-contact evaluated on the contact radiographs was on average 4.5% lower than on the stained sections. This underestimation was more pronounced 4 weeks after the operation than after 12 weeks and seems to be influenced by the bone maturation process. The partial volume effect of bone on the rough implant surface might be an explanation for the underestimation, because thin bone lamellae on the rough surface are distinguished in the stained section but not so easy in the contact radiograph. This underlines the higher sensitivity of the stained histological section in contrast to the contact radiograph. The interaction of tissue and ChronOS™ Inject, a resorbable bone substitute material in metaphyseal defects in distal radius of elderly people was investigated in the second publication. The biopsies were taken between 6 and 15 months postoperatively and scanned by high resolution computer tomography to distinguish residues of ChronOS™ Inject. Globular, dense and heterogeneous distributed objects were found and interpreted as globular ß-tricalcium phosphate, one of the two main constituents found in ChronOS™ Inject. The surfaces and the pores of the globular ß-tricalcium phosphate were often in direct contact with tissue, non-mineralized osteoid and bone, as observed in methylene blue stained sections. Consecutive sections, stained with Masson-Goldner trichrome, showed similar morphological tissue structures but without the globular ß-tricalcium phosphate, which due to the treatment during the staining procedure was dissolved. The bone / osteoid ratio in patients with a pre-operative osteoporosis therapy was in a range of 2.4 - 8.7 and much lower than in patients without a comparable therapy. Here the ratios lay between 13.1 and 32.1. Overall the resorption of ChronOS™ Inject in elderly patients with an age range between 62 – 81 years was longer than reported in a sheep study with a resorption rate of 90% after 6 months [15]. In the third publication the bone integration of explanted resurfacing head prostheses of patients aged 63.5 ± 14.8 years was investigated. None of the 14 explanted prostheses after an implantation time of 2.0 ± 1.7 years (range: 0.5 - 6.1 years) showed any clinical or radiological signs of loosening. This is not surprising because of the hemi-spherical implant geometry covers the whole bone stock underneath. Therefore a precise radiological investigation in living patients is almost impossible and thus the relative bone areas underneath the resurfacing heads were measured on stained histological sections. The relative bone area underneath the resurfacing heads was 9.2 ± 3.9% compared to 21.2 ± 9.1% in a similar region from donors of comparable ages (60.3 ± 16.0 years) without any surgical treatment. The bone-implant-interface was further assessed by scanning-electron-microscopy and energy-dispersive-x-ray analysis. A cobalt alloy was often found as implant material and surfaces were rough and sometimes coated with calcium and phosphorus. Porous coatings were made of fractured titanium powder or beads made of a cobalt alloy with a diameter of 200 μm approx. No influence of any of these surface modifications on the amount of bone under the prosthesis could be detected. The largest amounts of bone were found at the rims and at the central stems, indicating that the load was transferred only at a few locations to the proximal humerus. The pronounced bone resorption after a short implantation time of 2.0 ± 1.7 years (range: 0.5 - 6.1 years) was interpreted as a reaction on a dramatic change of the load pattern on the peri-implant bone which resulted in an almost complete stress shielding under the prosthesis. In a finite element analysis the change of the compressive strains within the bone before and after a virtual implantation of a resurfacing head was investigated. Therefore for the fourth publication a finite element model of a native proximal humerus with a normal and one with a reduced bone stock quality was made. In both models an Epoca RH and a Copeland resurfacing head were virtually implanted. All six models, without and with resurfacing head were loaded with 150 Newton at the center of humeral head. The load reduction in the caput humeri with resurfacing heads was 31–93% below the native conditions without prosthesis, which explains the pronounced bone resorption after a short implantation time under the explanted resurfacing heads. The load from the implant is transferred dominantly on the rim and the stem to the underlying bone. Locally high compressive strains between implant and bone were found which were even higher in the model with reduced bone stock. The local bone distribution on the native proximal humerus was investigated in the fifth publication. Additionally to several regions along typical fracture lines also the thickness of the metaphyseal cortical bone and of the subchondral plate were measured. Bone distributions were investigated in a group of non-osteoporotic and osteoporotic individuals. In all investigated regions the trabecular bone from the osteoporotic group was less dense compared to the non-osteoporotic group. Additionally, the relative differences between the regions of the osteoporotic individuals were larger. The subchondral plate and the subchondral trabecular bone directly underneath showed the highest relative amount of bone in both groups. The largest decrease of trabecular bone was observed in the medial metaphyseal region. Between the capital and the subcapital region along the collum anatomicum a significant decrease of trabecular bone was also measured. The thickness of the subchondral plate was not significantly different between both groups. Only in the medial-distal region significant differences were found for the metaphyseal cortical bone. The results of several regions from the proximal humerus show large differences of relative bone areas along typical fracture lines and in anchoring regions for osteosynthesis implants or endoprosthesis. Interestingly, the differences of relative bone areas between these regions are larger for osteoporotic individuals, which is especially shown in the medial metaphyseal region, compared to non-osteoporotic individuals. This observation might explain the high complication rate up to 22% in elderly patients after proximal humerus fractures [5].