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Miller, Meike Elisabeth (2015): Interaktionen Monozyten/ Makrophagen, neutrophilen Granulozyten und Thrombozyten bei steriler Inflammation im Gewebe, Tissue interactions between monocytes/ macrophages, neutrophils and platelets in the background of sterile inflammation. Dissertation, LMU München: Tierärztliche Fakultät
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Abstract

In der hier vorliegenden Arbeit wurden die Interaktionen von Thrombozyten und myeloiden Zellen im intravaskulären und interstitiellen Raum in vivo bei steriler Inflammation untersucht. Diese Analysen fanden mittels intravitaler 2-Photonen Mikroskopie im Mausmodell statt. Im Ohrmodell wurde mit Hilfe eines Lasers eine Gewebsverletzung gesetzt, die eine sterile Entzündung erzeugt. In den postkapillären Venolen konnte gezeigt werden, dass durch den Laserstimulus eine Rekrutierung und enge Interaktion zwischen Plättchen, neutrophilen Granulozyten und Monozyten/Makrophagen ausgelöst wird. Innerhalb der postkapillären Venolen fördern kurzzeitige Kontakte zwischen Thrombozyten und myeloiden Leukozyten die Transmigration und Aktivierung der neutrophilen Granulozyten und der Monozyten. Die beiden letzteren Zellpopulationen des angeborenen Immunsystems beeinflussen sich auch gegenseitig und treten an bestimmten Stellen bevorzugt ins Gewebe über. Innerhalb des interstitiellen Gewebes konnten Bereiche definiert werden, in denen unterschiedliche Leukozytenmigrationsmuster, abhängig von der Entfernung zur Verletzung, stattfanden. Diese verschiedenen Bewegungsmuster zeigen sich auch auf zellulärer und molekularer Ebene. Die myeloiden Zellen wiesen in dem entfernteren Bereich um die Verletzung eine zielgerichtetere Bewegung auf als in direkter Umgebung zur Nekrose. Dort zeigte sich eine ungerichtete Migration auf die Verletzung hin. Dies ist auch durch die Fraktalkin- Freisetzung der Fibroblasten beeinflusst, die Monozyten im Bereich der postkapillären Venolen zurück halten. Außerdem zeigte sich ein Einfluss des Danger- associated molecular patterns HMGB1 auf die Monozyten/Makrophagen, welches direkt um die Nekrosezone freigesetzt wird. Zudem setzen neutrophile Granulozyten Faktoren frei, die eine essentielle Rolle spielen für die Migration der Monozyten/ Makrophagen. Gewebsmakrophagen treten im interstitiellen Raum in Kontakt mit migrierenden neutrophilen Granulozyten und schwächen deren Reaktion. Dabei kommt es jedoch zu einer Aktivierung des Gewebsmakrophagen, die nach mehreren Kontakten mit neutrophilen Granulozyten beginnen sich zu bewegen. In dieser Arbeit konnten mehrere Interaktionen zwischen Thrombozyten, neutrophilen Granulozyten und Monozyten/ Makrophagen während einer sterilen Entzündung entdeckt werden, die zu neuen Therapieansätzen für Krankheiten wie Trauma, Schlaganfall und Herzinfarkt führen könnten.

Abstract

This thesis investigated the mechanisms of platelet and myeloid leukocyte recruitment during sterile inflammation in vivo. Using intravital 2-photon microscopy in a mouse model of tissue injury we could show that there is a high degree of interdependence regarding the recruitment of platelets, neutrophils, and monocytes/macrophages. Within postcapillary venules, transient interactions between platelets and myeloid leukocytes promote the transmigration and activation of neutrophils and monocytes. These innate immune cells also interact and form sites for preferential transmigration across the endothelial cell layer into the interstitial space. Within the tissue, we could define areas of differential leukocyte migration depending on the distance from the injury and define cellular and molecular mechanisms involved. Specifically, myeloid leukocytes migrate more directed further away from the tissue injury and show a random migration pattern in close proximity of the necrosis. This is influenced by CX3CL1 released from perivascular fibroblasts, which retain monocytes around postcapillary venules. In addition, the danger associated molecular pattern HMGB1 released from necrotic cells regulates monocyte/macrophage migration, while neutrophil derived factors are essential mediators influencing monocytes/macrophages close to the focus of sterile inflammation. Tissue resident macrophages get into contact with neutrophils during interstitial migration and dampen the neutrophil response, while getting activated by sequential contacts to neutrophils and eventually starting to migrate. In summary, we could uncover a complex interplay between platelets, neutrophils, and monocytes/macrophages during sterile inflammation, which could lead to new therapeutic approaches for diseases like trauma, stroke, or myocardial infarction.