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Kern, Felix (2014): Generierung und Screening von Oximbibliotheken zur Entwicklung neuer potenter und selektiver mGAT1-Inhibitoren. Dissertation, LMU München: Fakultät für Chemie und Pharmazie
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Abstract

mGAT1 ist der im zentralen Nervensystem am weitesten verbreitete GABA-Transporter. In der vorliegenden Dissertation wird ein Screeningkonzept von Oximbibliotheken auf neue potente und selektive mGAT1-Inhibitoren vorgestellt. Die Bibliotheken wurden durch Umsetzung verschiedener Hydroxylaminderivate und jeweils einer Aldehydbibliothek bestehend aus vier verschiedenen Aldehyden unter geeigneten Bedingungen generiert. Diese eingestellten Bibliotheken wurden nach Verdünnung mittels MS-Bindungsassays gescreent und die potentesten Bibliotheken anschließend in Dekonvolutionsexperimenten untersucht, um herauszufinden, welche Oxime für die hohe Bindungsaffinität der Bibliothek gegenüber mGAT1 verantwortlich waren. Diese Oxime wurden nachsynthetisiert und deren Bindungsaffinitäten und inhibitorischen Potenzen gegenüber mGAT1 bestimmt. Auf diesem Weg konnte eine Serie neuer mGAT1-Inhibitoren mit Binungsaffinitäten im niedrigen nanomolaren Bereich ermittelt werden. Ein Oxim erzielte die höchste inhibitorische Potenz, die für einen mGAT1-Inhibitor bisher in einem GABA-Uptake-Assay ermittelt werden konnte.