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Haller, Bernhard (2014): The analysis of competing risks data with a focus on estimation of cause-specific and subdistribution hazard ratios from a mixture model. Dissertation, LMU München: Fakultät für Mathematik, Informatik und Statistik
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Abstract

Treatment efficacy in clinical trials is often assessed by time from treatment initiation to occurrence of a certain critical or beneficial event. In most cases the event of interest cannot be observed for all patients, as patients are only followed for a limited time or contact to patients is lost during their follow-up time. Therefore, certain methods were developed in the framework of the so called time-to-event or survival analysis, in order to obtain valid and consistent estimates in the presence of these "censored observations", using all available information. In classical event time analysis only one endpoint exists, as the death of a patient. As patients can die from different causes, in some clinical trials time to one out of two or more mutually exclusive types of event may be of interest. In many oncological studies, for example, time to cancer-specific death is considered as primary endpoint with deaths from other causes acting as so called competing risks. Different methods for data analysis in the competing risks framework were developed in recent years, which either focus on modelling the cause-specific or the subdistribution hazard rate or split the joint distribution of event times and event types into quantities, that can be estimated from observable data. In this work the analysis of event time data in the presence of competing risks is described, including the presentation and discussion of different regression approaches. A major topic of this work is the estimation of cause-specific and subdistribution hazard rates from a mixture model and a new approach using penalized B-splines (P-splines) for estimation of conditional hazard rates in a mixture model is proposed. In order to evaluate the behaviour of the new approach, a simulation study was conducted, using simulation techniques for competing risks data, which are described in detail in this work. The presented regression models were applied to data from a clinical cohort study investigating a risk stratification for cardiac mortality in patients, that survived a myocardial infarction. Finally, the use of the presented methods for event time analysis in the presence of competing risks and results obtained from the simulation study and the data analysis are discussed.

Abstract

Zur Beurteilung der Wirksamkeit von Behandlungen in klinischen Studien wird häufig die Zeit vom Beginn einer Behandlung bis zum Eintreten eines bestimmten kritischen oder erwünschten Ereignisses als Zielgröße verwendet. Da in vielen Fällen das entsprechende Ereignis nicht bei allen Patienten beobachtet werden kann, da z.B. Patienten nur für einen gewissen Zeitraum nachverfolgt werden können oder der Patientenkontakt in der Nachbeobachtungszeit abbricht, wurden im Rahmen der so genannten Ereigniszeit- bzw. Überlebenszeitanalyse Verfahren entwickelt, die bei Vorliegen dieser "zensierten Beobachtungen" konsistente Schätzer liefern und dabei die gesamte verfügbare Information verwenden. In der klassischen Ereigniszeitanalyse existiert nur ein möglicher Endpunkt, wie der Tod eines Patienten. Da Patienten jedoch an verschiedenen Ursachen versterben können, ist in manchen klinischen Studien die Zeit bis zu einem von zwei oder mehreren sich gegenseitig ausschließenden Ereignistypen von Interesse. So fungiert z.B. in vielen onkologischen Studien die Zeit bis zum tumor-bedingten Tod als primärer Endpunkt, wobei andere Todesursachen sogenannte konkurrierende Risiken ("Competing Risks") darstellen. In den letzten Jahren wurden mehrere Verfahren zur Datenanalyse bei Vorliegen konkurrierender Risiken entwickelt, bei denen entweder die ereignis-spezifische oder die Subdistribution-Hazardrate modelliert wird, oder bei denen die gemeinsame Verteilung von Ereigniszeiten und Ereignistypen als Produkt von Größen abgebildet wird, die aus den beobachtbaren Daten geschätzt werden können. In dieser Arbeit werden Methoden zur Analyse von Competing-Risks-Daten, einschließlich verschiedener Regressionsansätze, vorgestellt. Besonderes Augenmerk liegt auf der Schätzung der ereignis-spezifischen und Subdistribution-Hazardraten aus einem sogenannten Mixture Model. Diesbezüglich wird auch ein neuer Ansatz zur Schätzung der konditionalen Hazardraten in einem Mixture Model unter Verwendung penalisierter B-Spline-Funktionen (P-Splines) vorgestellt. Um die Eigenschaften des neuen Ansatzes zu untersuchen, wurde eine Simulationsstudie unter Einsatz verschiedener Simulationsstrategien für Competing-Risks-Daten, die in dieser Arbeit im Detail beschrieben werden, durchgeführt. Die Regressionsmodelle wurden auf Daten einer klinischen Kohortenstudie zur Evaluation einer Risikostratifizierung für Patienten, die einen Myokardinfarkt überlebt haben, angewandt. Abschließend werden die vorgestellten Methoden zur Analyse von Ereigniszeitdaten bei Vorliegen konkurrierender Risiken sowie die Ergebnisse der Simulationsstudie und der Datenanalyse diskutiert.