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Fendl, Diana (2013): Phänotypische Charakterisierung eines transgenen Mausmodells der Alzheimer-Krankheit unter Bezug auf Alter und Geschlecht. Dissertation, LMU München: Tierärztliche Fakultät
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Abstract

Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Form der Demenz mit einer stetig steigenden Zahl Betroffener. Trotz intensiver Forschung sind die genauen Ursachen noch immer weitgehend ungeklärt, mit der Folge, dass bislang keine kausale Therapie zur Verfügung steht. Als einer der vermuteten Risikofaktoren gilt das Geschlecht – Frauen erkranken häufiger und mit insgesamt schwererem Verlauf an Alzheimer als Männer. Ziel der vorliegenden Studie ist es, das transgene Mausmodell Tg2576, das ein humanes Amyloid-Vorläuferprotein mit der schwedischen Doppelmutation überexprimiert, phänotypisch umfassend zu charakterisieren und auf geschlechtsspezifische Differenzen hin zu untersuchen. Dabei werden jeweils sechs männliche und sechs weibliche Träger des Transgens (Carrier) im Alter von 6, 8, 10, 12, 14 und 16 Monaten mit ihren gesunden Wurfgeschwistern (Wildtypen) verglichen. Die Tiere werden im modifizierten Hole-Board-Test über acht Tage auf kognitive, verhaltensbedingte und motorische Parameter untersucht. Ab einem Alter von 8 bis 10 Monaten weisen die Carrier im Gegensatz zu den Wildtypen progressive, signifikante Beeinträchtigungen des deklarativen Gedächtnisses und des Arbeitsgedächtnisses auf. Damit einhergehend können eine verstärkte Anwendung nicht-räumlicher Suchstrategien sowie disinhibitorische Verhaltenstendenzen beobachtet werden. Im Geschlechtervergleich sind die kognitiven Defizite der weiblichen Carrier signifikant stärker ausgeprägt. Weiterhin zeigen sich ab einem Alter von 10 Monaten geschlechtsunabhängige, progressiv fortschreitende feinmotorische Störungen beim Fressen der Belohnungsmandeln. Die Mortalität der männlichen Carrier (48,4 %) ist signifikant höher im Vergleich zu den weiblichen Carriern (25,4 %) (p = 0,005). Die weibliche Tiere weisen ein signifikant niedrigeres Gewicht als die männliche Tiere auf (p < 0,001), wobei die Carrier signifikant weniger wiegen als die Wildtypen (p < 0,001). Laboranalysen zeigen im Geschlechtervergleich einen höheren Testosterongehalt im Blutserum der männlichen Tiere und einen höheren Östradiolgehalt bei den weiblichen Tieren. Bei der Untersuchung auf mögliche zugrundeliegende Störungen der Neurotransmission können keine mit zunehmendem Alter progressiven Veränderungen der Expression spezifischer Rezeptoren (NMDAR-NR2B, mGluR5 und PBR) im Western-Blot gezeigt werden. Insgesamt erweist sich das Tg2576-Modell als ein vielversprechendes Modell der Alzheimer-Krankheit für die weitere Grundlagenforschung und präklinische Testung therapeutischer Strategien. Dabei ist es insbesondere auch für weiterführende geschlechtsspezifische Forschungsansätze geeignet.