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Untersuchung von Polymorphismen mit möglicher funktioneller Relevanz in den Genen der organischen Kationentransporter OCTN1 und OCTN2 bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen
Untersuchung von Polymorphismen mit möglicher funktioneller Relevanz in den Genen der organischen Kationentransporter OCTN1 und OCTN2 bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen
Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen sind multifaktorielle Erkrankungen. Man geht heute davon aus, dass die Summe aus genetischer Prädisposition und mehreren Umweltfaktoren die Entstehung der Erkrankungen begünstigt. Dabei scheint besonders eine fehlerhafte Reaktion des angeborenen mukosalen Immunsystems gegenüber luminalen bakteriellen Antigenen eine wichtige Rolle zu spielen. Die erste genetische Assoziation von M. Crohn mit Mutationen im NOD2/CARD15-Gen unterstützt diese These. Diese Mutationen führen zu einer verminderten Erkennung bakterieller Bestandteile mit der Folge einer verringerten Elimination von Pathogenen. Der IBD5-Locus auf Chromosom 5q31 wurde durch genetische Kopplungsstudien mit folgender Feinkartierung örtlich eingegrenzt. Dieser Abschnitt ist in mehrere Haplotyp-Blöcke unterteilt. Ein bestimmter Risikohaplotyp ist besonders stark mit M. Crohn assoziiert (Rioux 2001, Daly 2001). Die Assoziation des IBD5-Locus mit M. Crohn wurde vielfach bestätigt und phänotypisch besonders mit perianalem und ausgedehntem Befall in Verbindung gebracht. Erste Studien geben allerdings auch Hinweise auf eine mögliche kausale Rolle bei Colitis ulcerosa. Der IBD5-Locus beinhaltet fünf Gene - darunter auch IRF1, PDLIM4 und P4HA2. Deren Funktion ist mitunter proinflammatorisch. Als wichtigste Gene sind die organischen Kationentransporter OCTN1/2 zu sehen. Zwei Polymorphismen in diesen Genen konnten im Jahre 2004 von Peltekova und Mitarbeitern direkt mit dem M. Crohn assoziiert werden. Hierbei handelt es sich um die Polymorphismen OCTN1 C1672T (L503F) und OCTN2 G207C. Für diese Mutationen konnte in vitro ein Funktionsverlust beschrieben werden mit möglichen Folgen für den intrazellulären Carnitingehalt und die Immunantwort des Körpers (Peltekova 2004, Reinhard 2006). Die beschriebene Assoziation war besonders stark in Anwesenheit von NOD2/CARD15-Mutationen, aber unabhängig vom IBD5-Locus. In Folgestudien konnte die Assoziation des TC-Haplotyp mit M. Crohn bestätigt werden, allerdings ist die mögliche Unabhängigkeit vom IBD5-Locus umstritten. Erklären könnte dies jedoch der Umstand, dass Peltekova und Mitarbeiter einen IBD5-Marker benutzten, der mehrere Haplotypblöcke von den untersuchten OCTN-Genen entfernt war. Welche Rolle jedoch die OCTN-Gene im besonderen spielen, ist noch nicht völlig geklärt. Urban und Mitarbeiter konnten weitere Polymorphismen in den OCTN-Genen mit einer zum Teil hohen Frequenz unter der schwarzen und asiatischen Bevölkerung nachweisen (Urban 2005). Diese Bevölkerungsgruppen haben eine niedrige Inzidenz von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Eine Assoziation von OCTN-Mutationen in diesen Bevölkerungsgruppen würde somit einen starken Hinweis auf eine kausale Rolle geben. Studienergebnisse diesbezüglich stehen jedoch noch aus. Um die Rolle der OCTN-Gene weiter zu untersuchen, wurden in der vorliegenden Arbeit drei der von Urban und Mitarbeitern beschriebenen Polymorphismen in den OCTN1/2-Genen, welche auch in der kaukasischen Bevölkerung vorkommen, auf eine mögliche Assoziation mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen untersucht. Es konnte keine der drei Mutationen direkt mit M. Crohn oder Colitis ulcerosa in Verbindung gebracht werden. Allerdings ließ sich für homozygote Träger des OCTN1 917T-Allels eine niedrigere Stenoserate nachweisen, und für T-Allelträger eine erhöhte Operationsrate. Letzteres steht für ein erhöhtes entzündliches Geschehen – das möglicherweise durch diese Mutation günstig beeinflusst wird. In bezug auf genotyp-genotyp Interaktionen konnten keine signifikanten Interaktionen zwischen den hier untersuchten Polymorphismen und dem TC-Haplotyp der OCTN-Gene, weiteren Markern im IBD5-Locus oder Mutationen im NOD2/CARD15-Gen festgestellt werden. Das starke Kopplungsungleichgewicht macht es bisher unmöglich, eine einzige ursächliche Mutation im IBD5-Locus zu identifizieren. Zukünftige groß angelegte Studien werden die Aufgabe haben, auch andere Polymorphismen in der Region auf eine Assoziation mit M. Crohn und Colitis ulcerosa hin zu untersuchen. Im positiven Falle müssen funktionelle in vitro Versuche die zugrunde liegenden Mechanismen auf molekularer Ebene klären. Dies könnte nicht zuletzt auch neue therapeutische Ansätze liefern, um die Entität der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen in Zukunft besser verstehen und entsprechend behandeln zu können.
IBD5, OCTN, M. Crohn, Colitis ulcerosa
Ott, Klaus
2009
Deutsch
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Ott, Klaus (2009): Untersuchung von Polymorphismen mit möglicher funktioneller Relevanz in den Genen der organischen Kationentransporter OCTN1 und OCTN2 bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät
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Abstract

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen sind multifaktorielle Erkrankungen. Man geht heute davon aus, dass die Summe aus genetischer Prädisposition und mehreren Umweltfaktoren die Entstehung der Erkrankungen begünstigt. Dabei scheint besonders eine fehlerhafte Reaktion des angeborenen mukosalen Immunsystems gegenüber luminalen bakteriellen Antigenen eine wichtige Rolle zu spielen. Die erste genetische Assoziation von M. Crohn mit Mutationen im NOD2/CARD15-Gen unterstützt diese These. Diese Mutationen führen zu einer verminderten Erkennung bakterieller Bestandteile mit der Folge einer verringerten Elimination von Pathogenen. Der IBD5-Locus auf Chromosom 5q31 wurde durch genetische Kopplungsstudien mit folgender Feinkartierung örtlich eingegrenzt. Dieser Abschnitt ist in mehrere Haplotyp-Blöcke unterteilt. Ein bestimmter Risikohaplotyp ist besonders stark mit M. Crohn assoziiert (Rioux 2001, Daly 2001). Die Assoziation des IBD5-Locus mit M. Crohn wurde vielfach bestätigt und phänotypisch besonders mit perianalem und ausgedehntem Befall in Verbindung gebracht. Erste Studien geben allerdings auch Hinweise auf eine mögliche kausale Rolle bei Colitis ulcerosa. Der IBD5-Locus beinhaltet fünf Gene - darunter auch IRF1, PDLIM4 und P4HA2. Deren Funktion ist mitunter proinflammatorisch. Als wichtigste Gene sind die organischen Kationentransporter OCTN1/2 zu sehen. Zwei Polymorphismen in diesen Genen konnten im Jahre 2004 von Peltekova und Mitarbeitern direkt mit dem M. Crohn assoziiert werden. Hierbei handelt es sich um die Polymorphismen OCTN1 C1672T (L503F) und OCTN2 G207C. Für diese Mutationen konnte in vitro ein Funktionsverlust beschrieben werden mit möglichen Folgen für den intrazellulären Carnitingehalt und die Immunantwort des Körpers (Peltekova 2004, Reinhard 2006). Die beschriebene Assoziation war besonders stark in Anwesenheit von NOD2/CARD15-Mutationen, aber unabhängig vom IBD5-Locus. In Folgestudien konnte die Assoziation des TC-Haplotyp mit M. Crohn bestätigt werden, allerdings ist die mögliche Unabhängigkeit vom IBD5-Locus umstritten. Erklären könnte dies jedoch der Umstand, dass Peltekova und Mitarbeiter einen IBD5-Marker benutzten, der mehrere Haplotypblöcke von den untersuchten OCTN-Genen entfernt war. Welche Rolle jedoch die OCTN-Gene im besonderen spielen, ist noch nicht völlig geklärt. Urban und Mitarbeiter konnten weitere Polymorphismen in den OCTN-Genen mit einer zum Teil hohen Frequenz unter der schwarzen und asiatischen Bevölkerung nachweisen (Urban 2005). Diese Bevölkerungsgruppen haben eine niedrige Inzidenz von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Eine Assoziation von OCTN-Mutationen in diesen Bevölkerungsgruppen würde somit einen starken Hinweis auf eine kausale Rolle geben. Studienergebnisse diesbezüglich stehen jedoch noch aus. Um die Rolle der OCTN-Gene weiter zu untersuchen, wurden in der vorliegenden Arbeit drei der von Urban und Mitarbeitern beschriebenen Polymorphismen in den OCTN1/2-Genen, welche auch in der kaukasischen Bevölkerung vorkommen, auf eine mögliche Assoziation mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen untersucht. Es konnte keine der drei Mutationen direkt mit M. Crohn oder Colitis ulcerosa in Verbindung gebracht werden. Allerdings ließ sich für homozygote Träger des OCTN1 917T-Allels eine niedrigere Stenoserate nachweisen, und für T-Allelträger eine erhöhte Operationsrate. Letzteres steht für ein erhöhtes entzündliches Geschehen – das möglicherweise durch diese Mutation günstig beeinflusst wird. In bezug auf genotyp-genotyp Interaktionen konnten keine signifikanten Interaktionen zwischen den hier untersuchten Polymorphismen und dem TC-Haplotyp der OCTN-Gene, weiteren Markern im IBD5-Locus oder Mutationen im NOD2/CARD15-Gen festgestellt werden. Das starke Kopplungsungleichgewicht macht es bisher unmöglich, eine einzige ursächliche Mutation im IBD5-Locus zu identifizieren. Zukünftige groß angelegte Studien werden die Aufgabe haben, auch andere Polymorphismen in der Region auf eine Assoziation mit M. Crohn und Colitis ulcerosa hin zu untersuchen. Im positiven Falle müssen funktionelle in vitro Versuche die zugrunde liegenden Mechanismen auf molekularer Ebene klären. Dies könnte nicht zuletzt auch neue therapeutische Ansätze liefern, um die Entität der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen in Zukunft besser verstehen und entsprechend behandeln zu können.