The role of the 37-kDa/67-kDa laminin receptor in the cellular metabolism of the prion protein

Abstract

Prionen Erkrankungen sind neurodegenerative Erkrankungen, bei denen die abnormale Form (PrPSc) des zellulären Prion Proteins (PrPC) eine entscheidente Rolle spielt. PrPSc lagert sich im Gehirn von Menschen und verschiedenen Säugetieren zu langen Ketten, sogenanntem Amyloid, zusammen und bildet amyloide Plaques. Dies führt letzendlich zum Tod des Individuums. Die Pathogenese und die zelluläre Funktion des Prion Proteins ist jedoch noch nicht vollständigig verstanden. Es wird vermutet, daß PrPC, sowie PrPSc mit verschieden Makromolekülen interagieren. In dieser Dissertation wird die Interaktion des 37-kDa/67-kDa Laminin-Rezeptor (LRP/LR) mit dem Prion Protein beleuchtet. Dabei konnte gezeigt werden, das beide Proteine an der Zelloberfläche von neuronalen Zellen interagieren und daß LRP/LR für die Internalisierung von rekombinantem PrPC notwending ist. Diese Internalisierung ist ein aktiver, rezeptorvermittelter Prozess. Darüberhinaus konnte gezeigt werden, daß LRP/LR notwendig für die Propagation des abnormalen Prion Proteins, PrPSc, in scrapie-infizierten neuronalen Zellen ist. Scrapie-infizierte neuronale Zellen stellen ein Modellsystem für PrPSc-Infektionen dar. Verschiedene Isoformen von LRP/LR aus Mäusehirn sind identifiziert worden und binden PrPC in overlay-assays. Damit konnte eine Interaktion aller Isoformen mit dem Prion Protein gezeigt werden. PrPC konnte in großen Mengen in der Hefe Pichia pastoris hergestellt werden. Dabei wurde sowohl eine monomere Form, als auch ein kovalent verknüpftes Dimer des Proteins von der Hefe produziert. Beide Proteine wurden biochemisch charakterisiert und stellen ein Substrat für Kristallisations- und Funktionsstudien dar.

• Item Type: Thesis (Dissertation, LMU Munich)
• Keywords: Prion Protein, Laminin Rezeptor (LRP/LR), Pichia pastoris, RNAi, scrapie
• Dewey Decimal Classification: 600 Natural sciences and mathematics; 600 Natural sciences and mathematics > 540 Chemistry and allied sciences
• Faculties: Faculty of Chemistry and Pharmacy
• Language: English
• Date Accepted: 11. February 2003
• Persistent Identifier (URN): urn:nbn:de:bvb:19-8831
• Signature of the printed copy: 0001/UMC 12953