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Grahl, Lenka (2007): Untersuchungen zum Startprozess der thrombusassoziierten Fibrinbildung im Mausmodell. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Akute Koronarerkrankungen stellen direkte Folgen arterieller Thrombosen dar und bilden die Haupttodesursache in den Industrienationen. Einige der molekularen Mechanismen der Pathogenese von arteriellen Thrombosen wurden in den letzten Jahren unter in vitro Bedingungen charakterisiert. Ihre Relevanz im intakten Organismus wird erst durch die Analyse der arteriellen Thrombogenese in vivo ersichtlich. Die bislang etablierten Tiermodelle der Thrombose/Hämostase reflektieren wahrscheinlich nur einen geringen Anteil der bei Patienten mit thrombotischen Erkrankungen beobachteten Veränderungen. Ein Ziel dieser Arbeit bestand daher darin, neue krankheitsrelevante Mausmodelle der Thrombose/Hämostase zu etablieren. Mittels chemischer Mutagenese wurden in Mäusen zufällig über das gesamte Genom verteilte Mutationen induziert und die Fibrinbildung in den Nachkommen geprüft. Ausgehend von phänotypisch auffälligen Tieren konnten mehrere, über Generationen hinweg stabile Mauslinien mit Blutgerinnungsstörungen gezüchtet werden. In einem weiteren Teil der Arbeit wurde mittels eines arteriellen Thrombosemodelles in der Maus erstmals die Bedeutung von Serinproteasen der neutrophilen Granulozyten für die Thrombusbildung nachgewiesen. Intravitalmikroskopische Untersuchungen in GECGdefizienten Tieren identifizierten diese Serinproteasen als entscheidende Mediatoren für eine stabile Thrombusbildung. Dabei wurde die proteolytische Inaktivierung von TFPI, des Inhibitors des Gerinnungsstartes, durch die Serinproteasen als zugrunde liegender Mechanismus ermittelt. Desweiteren konnte ein zentraler neuer Mechanismus der initialen Gerinnungsaktivierung etabliert werden. Nach endothelialer Schädigung wurde eine massive Freisetzung der Thiol- Isomerase PDI beobachtet, die über die Aktivierung des zentralen gerinnungsstartenden Proteins TF die Fibrinbildung in vivo induzierte. Demzufolge bewirkte die Inhibition der endogenen PDI-Aktivität eine Verminderung der TF-abhängigen Fibrinbildung. Untersuchungen mit TF-positiven Mikropartikeln zeigten, dass PDI intravasalen TF über einen redoxabhängigen Mechanismus aktiviert. Die in der vorliegenden Arbeit aufgedeckten Regulierungsmechanismen der Fibrinbildung in vivo tragen zum Verständnis der komplexen Pathologie der arteriellen Thrombogenese im Menschen bei und weisen daher neue Perspektiven für therapeutische Ansätze auf.