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Odoerfer, Kathrin Ines (2007): Die Rolle endogener und intravenös verabreichter Knochenmarkszellen im linksventrikulären Remodeling nach Myokardinfarkt. Dissertation, LMU München: Faculty of Veterinary Medicine
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Abstract

The therapeutic potential of systemically or locally injected bone marrow cells (BMC) or mesenchymal stem cells in myocardial infarction (MI) is a very controversial issue. Using human placental alkaline phosphatase (hPLAP) as a genetic marker for cell tracking, we examined the therapeutic efficacy and the homing of intravenously administered, hPLAP labeled cells in marker tolerant, immunocompetent rats after induction of MI. The marker enzyme hPLAP provides superb histological detection quality in paraffin and plastic sections. The influx of bone marrow-derived cells during tissue repair was monitored in wild-type inbred Fischer 344 rats reconstituted with bone marrow from transgenic F344 rats expressing hPLAP under the control of the ubiquitous R26 promoter. Four months post-MI, we found that the mesenchymal cells in the scar tissue were almost exclusively of local origin. Intravenous administration of 1x107 BMC from hPLAP transgenic donors administered 1 week post-MI profoundly reduced the infiltration of the infarction site by bone marrow-derived cells, and also the infarction area. No differentiation of endogenous nor exogenous BMCs was observed. To examine the homing of intravenous hPLAP labeled BMC in MI we established a background-free syngeneic model for long-term histological cell tracking in the absence of immune-mediated rejection of labeled cells in immunocompetent animals. Skin grafts showed that neonatal exposure of wild-type F344 rats to hPLAP transgenic F344 cells results in lifelong tolerance to hPLAP expressing tissues and cells. Using this model of neonatally tolerized marker tolerant rats, we showed that only very few hPLAP labeled BMC injected intravenously one week post-MI homed to the infarction site. Therefore, we hypothesize that the beneficial effect of intravenous BMC on left ventricular remodeling after MI is caused by systemic immunomodulation.

Abstract

Die therapeutische Effizienz der Stammzell-Therapie am Herzinfarkt-Patienten wird nach wie vor stark kontrovers diskutiert. Ziel dieser Studie war es, mit Hilfe des Tiermodells der letal bestrahlten und mit Marker-exprimierendem Knochenmark rekonstituierten Fischer 344 Ratte, die Rolle endogener Knochenmarkszellen in den Abläufen nach Myokardinfarkt aufzuzeigen. Als Marker wurde die humane Plazentäre Alkalische Phophatase (hPLAP) gewählt, welche sich durch ihre Stabilität und das simple histochemische Nachweisverfahren auszeichnet. Die Ergebnisse des Myokardinfarkt-Modells zeigten, dass beinahe sämtliche Zellen des inflammatorischen Infiltrats im Infarktgebiet aus dem Knochenmark stammten, während die letztendlich resultierende Infarktnarbe in erster Linie durch endogene kardiale Zellen gebildet wurde. Wenige aus dem Knochenmark stammende Zellen siedelten sich langfristig im Infarktgebiet als Endothelzellen an. Zur Klärung der Frage, ob die Zell-Therapie einen positiven Effekt auf das Heilungsgeschehen und die Funktionalität des Herzmuskels nach Myokardinfarkt hat, wurden eine Woche nach Infarktinduktion 1x107 hPLAP-positive Knochenmarkszellen intravenös injiziert. Als Folge war eine signifikante Reduktion der Infarktgrößen im Vergleich zu Tieren ohne Zell-Therapie zu beobachten. Des Weiteren konnte nach Zell-Gabe eine verminderte Infiltration des ischämischen Gebiets mit inflammatorischen Zellen gezeigt werden. Entgegen Beispielen aus der Literatur konnte keine Differenzierung zu Kardiomyozyten, weder aus endogenen noch aus exogen verabreichten Knochenmarkszellen, bestätigt werden. Die Hypothese liegt nahe, dass der positive Effekt der intravenösen Zell-Therapie in einer Immunmodulation der entzündlichen Prozesse nach Ischämie bzw. in einer generellen Immunsuppression begründet ist. Nach Modifizierung des bestehenden Tiermodells, was eine Verfolgung Marker-exprimierender Zellen in Marker-toleranten, Background-freien und zugleich immunkompetenten Tieren ermöglichte, konnte gezeigt werden, dass nach Infarktinduktion intravenös verabreichte Knochenmarkszellen nur zu einem geringen Prozentsatz in den infarzierten Herzmuskel gelangen, was die These bestärkt, dass positive Effekte der Zell-Therapie weniger der Schaffung neuen Myokards oder der aktiven Beteiligung der transplantierten Zellen an der Neovaskularisierung des Infarkts zuzuschreiben sind, sondern dass diese auf einer Modulation des Entzündungsgeschehens beruhen könnten.