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Weber, Tobias Johannes (2007): Kardiovaskuläre Dysregulation von HIV- infizierten Patienten mit HAART- induzierter Hypercholesterinämie. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Nach 12-monatiger Einnahme einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) kommt es in ca. 45% der Fälle zum Auftreten des HAART-assoziierten Lipodystrophiesyndroms (LDS) (23). Das LDS beinhaltet u.a. Dyslipoproteinämien mit Gesamtcholesterinwerten von oftmals >300 mg/dl. Am häufigsten werden sie unter einer HAART beobachtet, die Proteaseinhibitoren (PI) beinhalten. Die Hypercholesterinämie gilt als etablierter Risikofaktor für die Entstehung einer Atherosklerose. Gegenstand der aktuellen wissenschaftlichen Diskussion ist die Frage, ob auch die HAART-induzierte Hypercholesterinämie atherogen wirkt. Mehrere Fallberichte und prospektive Studien über kardiovaskuläre Ereignisse bei HIV-infizierten Patienten unter HAART sind bereits veröffentlicht. Ein direkter Nachweis atherosklerotischer Schädigungen der Koronarien erfolgte bisher jedoch nicht. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob eine HAART-induzierte Hypercholesterinämie zu morphologischen und funktionellen Veränderungen an den Herzkranzgefäßen führt. 1.1. Patienten und Methoden Patienten: Gruppe A umfasste 20 HIV-infizierte Patienten mit PI-haltiger HAART und HAART-induzierter Hypercholesterinämie >300mg/dl seit mindestens 24 Monaten. 17/20 Patienten wurden auf morphologische und 12/20 Patienten wurden initial und 5/20 nach 12 Monaten noch einmal auf funktionelle Veränderungen der Koronarien untersucht. Die Kontrollgruppe B umfasste 8 HIV-infizierte Patienten ohne HAART mit Gesamtcholesterinwerten <200 mg/dl, die einmalig auf funktionelle Veränderungen der Koronarien untersucht wurden. Methoden: Die Kalkdichte als Parameter für morphologische Veränderungen in den Koronarien wurde mit der Elektronenstrahl-Computertomographie (EBCT) gemessen. Die Bestimmung des Koronarkalks, des Kalkscores und des kardiovaskulären Risikos erfolgte nach AGASTON, JANOWITZ und HABERL (5; 40; 41; 48). Die myokardiale Perfusion und koronare Reagibilität als Parameter für funktionelle Veränderungen der Koronarien wurden mit der N-13-Ammoniak Positronen-Emissions-Tomographie (PET) gemessen. Erhoben wurden die Parameter Herzfrequenz, systolischer Blutdruck, Herzarbeit, Koronarwiderstand, Myokarddurchblutung und koronare Flussreserve. Diese wurden sowohl in Ruhe als auch unter Adenosinbelastung und kälteinduziertem Stress gemessen. Statistik: Die statistische Auswertung erfolgte mit dem Wilcoxon-Test für verbundene Stichproben und dem U-Test nach Mann-Whitney für unverbundene Stichproben. P<0,05 wurde als statistisch signifikant betrachtet. 1.2. Ergebnisse Morphologische Veränderungen: Der Kalkscore wurde 7 Mal mit 0, und je einmal mit 1, 6, 19, 20, 30, 47, 60, 134, 206 und 367 ermittelt. Das geschätzte Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung ergab 11 Mal gering, 4 Mal moderat und 2 Mal mittel bis hoch. Nur 6 Patienten der Gruppe A hatten einen erhöhten Kalkscore. In der Gruppe A ließ sich somit im Vergleich zum Normalkollektiv kein Nachweis von vermehrtem Koronarkalk erbringen. Funktionelle Veränderungen: Die Herzfrequenz/Minute stieg bei Gruppe A von 70±8 in Ruhe auf 80±10 nach Adenosin und 78±7 nach Kälte , und bei Gruppe B von 69±12 in Ruhe auf 85±8 nach Adenosin und 75±11 nach Kälte. Der systolische Blutdruck (mmHg) stieg bei Gruppe A von 123±10 in Ruhe auf 132±14 nach Adenosin und 140±18 nach Kälte; bei Gruppe B von 118±12 in Ruhe auf 123±16 nach Adenosin und 145±23 nach Kälte. Die Herzarbeit stieg bei Gruppe A von 8686±1515 in Ruhe auf 10655±2247 nach Adenosin und 10775±1056 nach Kälte; bei Gruppe B von 7986±1035 in Ruhe auf 10425±1648 nach Adenosin und 10816±2295 nach Kälte. Herzfrequenz, systolischer Blutdruck und Herzarbeit der Patienten der Gruppen A und B unterschieden sich in Ruhe und nach Belastung nicht signifikant voneinander. Der Koronarwiderstand der Patienten von Gruppe A war weder in Ruhe (125±22 versus 152±51, p>0,05) noch nach Kälteeinwirkung (116±22 versus 126±48, p>0,05), wohl aber nach Adenosinbelastung signifikant niedriger als bei Gruppe B (66±17 versus 35±11, p<0,05). Die Myokarddurchblutung der Patienten von Gruppe A war in Ruhe nicht signifikant niedriger als in Gruppe B (0,76±0,11 versus 0,65±0,19, p>0,05). Nach Adenosinbelastung stieg die Myokarddurchblutung aber signifikant weniger stark an als in Gruppe B (1,58±0,44 versus 2,93±0,68, p<0,05). Die koronare Flussreserve der Patienten von Gruppe A war hoch signifikant niedriger als in Gruppe B (2,09±0,58 versus 4,66±0,62, p<0,01). Die Kontrolluntersuchung von 5 Patienten erbrachte im Vergleich zur ersten Untersuchung für alle gemessenen Parameter im Mittel keine signifikanten Unterschiede. 1.3. Schlussfolgerung Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen eine erhebliche Einschränkung der koronaren Flussreserve bei Patienten mit seit mindestens 24 Monaten bestehender HAART-induzierter Hypercholesterinämie. Obwohl keine morphologischen Veränderungen im Sinne von vermehrtem Koronarkalk nachgewiesen werden konnten, legt die funktionelle Dysregulation nahe, dass eine PI-haltige HAART mit HAART-induzierter Hypercholesterinämie zu atherosklerotischen Läsionen in den Koronarien von HIV-Patienten führen. Die Einschränkungen der koronaren Flussreserve und der myokardialen Durchblutung nach pharmakologisch induziertem Stress liegen in der Größenordnung von Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie oder angiographisch nachgewiesenen, höhergradigen Koronarstenosen. Therapienaive HIV-Patienten mit normalen Cholesterinwerten zeigen diese Funktionseinschränkung nicht. Demnach ist das HI-Virus selbst nicht als ursächlich hierfür anzusehen.