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Hohlfeld, Sabine (2006): Typ IV-abhängige Translokation des CagA-Proteins von Helicobacter pylori in Magenepithelzellen. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Gram-negative Bakterien haben unterschiedliche Sekretionssysteme entwickelt um verschiedene molekulare Komplexe durch die bakterielle Membran in die extrazelluläre Umgebung oder in andere Zellen zu transferieren. Typ IV-Sekretionssysteme werden als Konjugationssysteme für den horizontalen Gentransfer zwischen Bakterien verwendet, sie stellen aber auch einen wichtigen Virulenzfaktor Gram-negativer Bakterien dar. Das von der cag-Pathogenitätsinsel kodierte CagA-Protein aus Helicobacter pylori wird durch den Cag Typ IV-Sekretionsapparat in verschiedene eukaryontische Zellen transloziert und ist mit der Enstehung von gastrointestinalen Ulzera, dem Magenkarzinom und MALT-Lymphom assoziiert. Die Charakterisierung des Translokationsmechanismus könnte als Grundlage zur Entwicklung spezifischer Interventionstherapien dienen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Sekretionsprozess des CagA-Proteins näher untersucht. Mit Hilfe gezielter Mutationen des cagA-Gens und der Herstellung von Fusionsproteinen konnte gezeigt werden, dass sowohl der C- als auch der N-Terminus für die Translokation notwendig sind, wobei die Termini hierfür nicht frei zugänglich sein müssen. Ein Entfernen der 20 C-terminalen Aminosäuren des CagA-Proteins reichte aus, um eine Sekretion zu verhindern. Durch den Austausch dieser C-terminalen Domäne des CagA-Proteins gegen den entsprechenden Bereich eines anderen Typ IV-sezernierten Proteins mit Ähnlichkeiten in der Primärsequenz (die MobA-Relaxase des Plasmids RSF 1010), konnte die Translokationsfähigkeit wiederhergestellt werden. Die Ergebnisse zeigen, dass trotz diverser Homologien zwischen verschiedenen Typ IV-Sekretionssystemen auch Unterschiede bestehen, die auf der Anpassung an spezifische Funktionen und Organismen beruhen. Gemeinsamkeiten und individuelle Anforderungen dieser Sekretionssysteme gilt es in Zukunft weiter zu differenzieren.