Expression und Regulation von JAK/STAT-Proteinen im Pankreas

Abstract

Die akute Pankreatitis beginnt in den Azinuszellen, allerdings bestimmen die sich anschließenden außerazinären, immunologischen Geschehnisse den Schweregrad der Erkrankung. Diese immunologische Reaktion wird über Zytokine vermittelt, die hauptsächlich von Immunzellen, zusätzlich aber auch von Pankreasazinuszellen selbst sezerniert werden. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob Pankreasazinuszellen in der Lage sind, auf autokrin oder parakrin freigesetzte Zytokine zu reagieren. Der JAK/STAT-Signaltransduktionsweg, eine Phosphorylierungskaskade, die von Oberflächenrezeptoren initiierte Signale in den Zellkern weiterleitet, stellt den Haupteffektor der meisten Zytokine dar. Wir konnten mittels Immunopräzipitation und Western-Blot die meisten JAK und STAT Proteine in Pankreasazinuszellen nachweisen (JAK1, JAK2 und TYK2 sowie STAT1, STAT2, STAT3, STAT5 und STAT6). Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass einige dieser Proteine in Pankreasazinustellen durch physiologische (Zytokine), aber auch unphysiologische (Stress) Stimuli phosphoryliert und damit aktiviert werden. Dies belegt neben der Expression zusätzlich eine Regulation dieser Proteine und damit eine funktionelle Rolle des JAK/STATSignaltransduktionsweges im Pankreas. Exemplarisch wurde mitttels Immunhistochemie gezeigt, dass IFN- 􀀀 über JAK2 und STAT1-Phosphorylierung eine Verlagerung von STAT1 in den Zellkern bewirkt, was nahelegt, dass der JAK/STAT-Signaltransduktionsweg in Pankreasazinuszellen analog zu den in Immunzellen beschriebenen Mechanismen funktioniert. Überraschenderweise ergaben sich keine Hinweise für eine CCK-abhängige Phosphorylierung von STAT1 und STAT3 im Pankreas, obwohl einerseits CCK zur Aktivierung vieler Stress-Signaltransduktionswege im Pankreas führt, andererseits der JAK/STAT Signaltransduktionsweg durch Stress aktiviert wird. Zusammengenommen unterstützen die in dieser Arbeit erhobenen Daten die Hypothese, dass Pankrasazinuszellen mit Immunzellen nicht nur mittels Sekretion von Zytokinen, sondern zusätzlich auch mittels Reaktion auf Zytokine interagieren können. Da solche Azinuszell-/Immunzellinteraktionen den Schweregrad einer akuten Pankreatitis beeinflussen können, könnte ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen zu therapeutischen Ansätzen bei dieser Erkrankung führen.

• Item Type: Thesis (Dissertation, LMU Munich)
• Keywords: Pankreatitis, Jak/Stat-Signaltransduktionsweg, Zytokine
• Dewey Decimal Classification: 600 Technology, Medicine; 600 Technology, Medicine > 610 Medical sciences and medicine
• Faculties: Faculty of Medicine
• Language: German
• Date Accepted: 22. June 2006
• 1. Referee: Wagner, Andreas
• Persistent Identifier (URN): urn:nbn:de:bvb:19-53862
• Signature of the printed copy: 0700/UMD 11628