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Belemezova, Emilia (2006): Die späte Blockade von CCR1 mit BX471 verbessert die Lupusnephritis bei MRL lpr/lpr Mäusen. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

This study aimed to evaluate whether a late blockade of the chemokine receptor 1 (CCR1) (i.e. blockade began after establishment of a progressive renal disease) with its low molecular weight antagonist BX471, could alleviate renal damage in MRL lpr mice, through reducing leukocyte recruitment to the kidney. Immunhistological evaluation and cell transfer studies showed that BX471 could reduce the number of infiltrating leukocytes into the renal interstitium. This was followed by a reduction of interstitial fibrosis and improvement of renal function. Glomerular disease was histologically (leukocyte infiltration and immune complex deposition) and clinicaly (proteinuria) unchanged after BX471 treatment. There was also no Th1 or Th2 shift. Consequently, CCR1 blockade, began in the progressive phase of the lupusnephritis of MRL lpr mice, improves renal function through selectively alleviating interstitial inflammation. CCR1 antagonists could therefore offer new therapeutic alternatives for advanced immunecomplex glomerulonephritis but also for other progressive renal diseases.

Abstract

Ziel der Studie war es festzustellen, ob eine Blockade von CCR1 mit dem niedermolekularen Antagonisten BX471, begonnen bei bereits klinisch und pathologisch bestehender Lupusnephritis, durch Verminderung der Leukozyten Rekrutierung die renale Erkrankung bei MRLlpr/lpr Mäusen verbessern kann. Eine Abnahme der Leukozyten-Infiltration in der Niere infolge der Behandlung mit BX471 wurde anhand immunhistologischer Auswertung und Zelltransferstudien mit fluoreszenzmarkierten Leukozyten für das tubulointerstitielle Kompartiment belegt. Die Verminderung der Leukozyten-Infiltrate führte zur deutlichen Reduktion der renalen Fibrose und Verbesserung der Nierenfunktion. Die glomeruläre Schädigung blieb sowohl histologisch (Leukozyten-Infiltration, Immunkomplex-Ablagerung) als auch klinisch (Proteinurie) unbeeinflusst von der BX471 Gabe. In der systemischen Immunreaktion wurde kein Th1/Th2 Shift infolge der CCR1 Blockade beobachtet. Demzufolge führt CCR1 Blockade, begonnen in der progressiven Phase der Lupusnephritis von MRLlpr/lpr Mäusen, zur Verbesserung der Nierenfunktion mittels selektiver Reduktion der tubulointerstitiellen Entzündung. CCR1 Antagonisten könnten daher eine neue Therapiestrategie bei der fortgeschrittenen Immunkomplexglomerulonephritis aber auch bei anderen progredineten Nierenerkrankungen darstellen.