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Wörner, René (2006): Mechanismen der cGMP-induzierten Relaxation der Mausaorta. Dissertation, LMU München: Faculty of Chemistry and Pharmacy
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Abstract

Das gasförmige Stickstoffmonoxid (NO) steuert die Relaxation glatter Muskulatur. Dabei aktiviert NO die lösliche Guanylatzyklase im Zytosol der glatten Muskelzelle. Die lösliche Guanylatzyklase bildet den Botenstoff cGMP, der die cGMP-abhängige Proteinkinase (cGK) aktiviert. Die cGK gehört zur Familie der Serin/ Threonin-Proteinkinasen und führt nach Phosphorylierung von unterschiedlichen Signalproteinen zur Relaxation der glatten Muskulatur. Der Beitrag des NO/ cGMP/ cGK-Signalwegs zur glattmuskulären Relaxation kann mit Hilfe von genetisch veränderten Mauslinien, denen Komponenten dieses Signalwegs fehlen, untersucht werden. In der vorliegenden Arbeit werden neben Wildtyp-Mäusen mit intaktem NO/ cGMP/ cGK-Signalweg die cGKI-/--Mäuse, denen das Protein cGKI deletiert ist, und die IRAG∆12/∆12-Mausmutanten, die nach Zerstörung des Exon 12 des IRAG-Gens zwei hypomorphe IRAG-Allele besitzen, verwendet. Im Rahmen dieser Arbeit werden die cGMP-abhängigen Mechanismen der Relaxation nach Hormon- und Kalium-induzierter Stimulation glatter Muskelzellen untersucht. Die Experimente werden einerseits am intakten und permeabilisierten Gefäß und andererseits an kultivierten, vaskulären glatten Muskelzellen durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen die Existenz unterschiedlicher Mechanismen zur cGMP-vermittelten Relaxation an der Mausaorta. Nach Hormon-induzierter Stimulation wird der Gefäßtonus durch den cGMP/ cGKI-Signalweg relaxiert. Dabei wird der Effekt hauptsächlich über IRAG durch Hemmung der Ca2+-Freisetzung aus den intrazellulären Speichern vermittelt. Die Kalium-vermittelte Kontraktion wird ebenso cGMP/ cGKI-abhängig relaxiert, jedoch unabhängig von IRAG. Überraschenderweise demonstrieren die Ergebnisse an der permeabilisierten Aorta, dass die cGMP/ cGKI-vermittelte Ca2+-Desensitisierung eine untergeordnete Rolle spielt und in Gegenwart hoher cGMP-Konzentrationen über die Protein Kinase A vermittelt wird. Die Kontraktionsexperimente mit Thapsigargin weisen darauf hin, dass vermutlich die SERCA an der Relaxation des Kalium-induzierten Tonus beteiligt ist.