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Niehaus, Julia (2006): Untersuchungen zur Cholesterin-Homöostase in Telomerase-immortalisierten Tangier-Fibroblasten. Dissertation, LMU München: Faculty of Veterinary Medicine
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Abstract

In dieser Arbeit wurde die zelluläre Cholesterin-Homöostase in menschlichen Zellen von Patienten mit der seltenen Tangier-Erbkrankheit (TD) untersucht. Diese Patienten besitzen verschiedene Mutationen im ABCA1-Gen, welches eine zentrale Rolle im Cholesterin-Export spielt, und haben aufgrund des niedrigen bzw. fehlenden HDL im Plasma ein erhöhtes Risiko, kardiovaskuläre Erkrankungen auszuprägen. Es ist jedoch unklar, wieso es trotz der relativ einheitlichen HDL-Defizienz zu völlig unterschiedlichen Identitätsmustern der Arteriosklerose kommt. Ziel der vorgelegten Arbeit war es, Auswirkungen des Funktionsverlustes von ABCA1 auf die Regulation der zellulären Cholesterin-Homöostase zu untersuchen. Dazu wurden Telomerase-immortalisierte Fibroblasten zweier Tangier-Patienten mit verschiedenen ABCA1-Mutationen und unterschiedlich ausgeprägter klinischer Manifestation der Arteriosklerose (TD1 und TD2) mit Fibroblasten eines gesunden Spenders verglichen. Der Cholesterin-Gehalt in TD-Fibroblasten im Vergleich zu Kontrollzellen war 1,4 bzw. 1,5-fach erhöht. Diese zelluläre Cholesterin-Akkumulation führte zur verminderten Expression der an der Cholesterin-Synthese und -Aufnahme beteiligten Gene, HMG-CoA-Reduktase und des LDL-Rezeptors. Daher war die endogene Cholesterin-Biosynthese im Vergleich zur Kontrolle um 27 % (TD1) bzw. 58 % (TD2) reduziert. Die Anreicherung von Cholesterin in den TD-Fibroblasten ging mit der verminderten Expression der Gene einher, die an der Regulation der Cholesterin-Homöostase bzw. dem Cholesterin-Export (ABCA1, ABCG1 und SREBP1c) beteiligt sind. Diese Störung war auch an einem entsprechend gegenläufigen Gehalt an Oxysterolen erkennbar (ein geringer Cholesterin-Export bewirkte einen höheren Oxysterol-Spiegel). Diese Untersuchungsergebnisse deckten jedoch gleichzeitig die Tatsache auf, dass keine strikte Korrelation zwischen einer verminderten Expression des defekten Cholesterin-Export-Gens (ABCA1) und der intrazellulären Cholesterin-Akkumulation existiert. Da die Expression von ABCA1, ABCG1 und SREBP1c laut den Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen durch den Transkriptionsfaktor LXR reguliert wird, muß es –auf der Basis der hier vorgelegten Ergebnisse– LXR-unabhängige, aber wichtige Regulationsmechanismen des Cholesterin-Stoffwechsels geben. Die komplexe und unerwartete Regulation der LXR-Zielgene könnte erklären, warum Patient TD2 eine schwere Arteriosklerose aufweist, während Patient TD1 keinen klinischen Befund hat. Weitere Studien sind jedoch notwendig, um diese unbekannten und von Oxysterolen unabhängigen Regulationsmechanismen aufzuklären.