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Ehrhardt, André (2005): Inkohaerente Lichtsysteme für die Fluoreszenzdiagnostik und die Photodynamische Therapie. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Die endoskopische Fluoreszenzdiagnostik (FD) hat sich in den letzten Jahren zu einer vielversprechenden Alternative und Ergänzung bei der Erkennung und Behandlungunterstützung neoplastischer Veränderungen entwickelt. Die derzeit auf dem Markt verfügbaren Systeme zur endoskopischen FD besitzen jedoch noch Optimierungspotentiale, welche die klinische Durchführung der Methode weiter verbessern könnten. Ausgehend von einer Fluoreszenzanregungslichtquelle für den sichtbaren Bereich (D-light-System) ist daher ein System zur Ultraviolett (UV)-Anregung konzipiert und entwickelt worden, mit dem entscheidende Verbesserungen erzielt werden konnten. Dieses inkohärente UV-Lichtsystem beinhaltet ein optimiertes Kondensorsystems, das aus einem speziellen Filtersatz sowie einer neuen leistungsstarken UV-A emittierenden Lampe besteht. Die hohe Ausgangsleistung des UV-Lichtsystems resultiert in einer effizienten Anregung des Photosensibilisa-tors (PS) und führt somit zu einer optimalen Fluoreszenzdarstellung des Tumorgewebes. Komplettiert wird das UV-Lichtsystem durch ein spezielles Endoskop mit einem UV-transmittierenden Lichtzuführungssystem. Eine Risikobetrachtung ergab, dass unter der Berücksichtigung der geltenden Grenzwerte keine schädigende Wirkung für den Patienten durch die mit dem UV-Lichtsystem erzeugte Strahlung, bei einer Systemkonfiguration mit maximaler Lichttransmission, auftritt. Die klinisch relevanten Untersuchungsergebnisse wurden an einem Gewebephantom, in vitro an Glioblastomgewebeproben und in vivo am Tier sowie in vivo in der menschlichen Mundhöhle und Harnblase erzielt. Für eine quantitative Beurteilung des UV-Lichtsystems erfolgte der Vergleich mit dem etablierten D-light-System. Das sichtbare blaue Anregungslicht des D-light-Systems induziert auf feuchten Gewebeoberflächen störende Reflexionen, die eine Beurteilung des zu betrachtenden Areals maßgeblich erschweren können. Besonders gravierend wirkt sich dieser Nachteil bei der Visualisierung von Hirntumoren wie dem Glioblastom aus. Unter Verwendung des UV-Lichtsystems konnte erstmalig die reflexfreie Darstellung der 5-Aminolävulinsäure (5-ALS)-induzierten Protoporphyrin IX (PPIX)-Fluoreszenz in Glioblastomgewebe und der Hypericin (HYP)-induzierten Fluoreszenz in der Mundhöhle erfolgen. Eine weitere Besonderheit des UV-Lichtsystems liegt in der speziellen Art der Farbkontrastbildgebung der Fluoreszenz. Das UV-Lichtsystem erzeugt die gewebeeigene Fluoreszenz (Autofluoreszenz) im blauen und grünen Wellenlängenbereich mit deutlich höherer Effizienz als das D-Light-System. Im Gegensatz zum D-light-System, das eine vom rückgestreuten blauen Anregungslicht (Remission) dominierte Darstellung aufweist, tritt bei der Anregung durch UV-Licht keine Remission im sichtbaren Bereich auf. Daher basiert die Bilddarstellung bei der UV-Anregung auf der Erzeugung der Fluoreszenz im blauen, grünen und roten Wellenlängenbereich. Somit wird durch das UV-Anregungslicht eine Gewebedarstellung erreicht, die in der Farbgebung an ein Weißlichtbild erinnert und auch eine vergleichbare strukturelle Detailinformation liefert. Beide in dieser Arbeit untersuchten PS sind durch UV-Licht anregbar und führen zu einer kontrastreichen RotfluoreszenzDarstellung von Arealen, die diese PS selektiv eingelagert haben. Erstmalig wurde durch das UV-Lichtsystem im Tierversuch die spezifische Anreicherung von HYP im Glioblastomgewebe visualisiert bzw. bildgebend nachgewiesen. Die Verwendung des neuartigen UV-Lichtsystems in der Neurochirurgie hat signifikante Verbesserungen im Vergleich zu den derzeit auf dem Markt verfügbaren Systemen aufgezeigt und lässt somit auf einen zukünftigen klinischen Einsatz erwarten. Die klinische Praxis hat gezeigt, dass eine erfolgreiche Behandlung des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms eine integrale Therapie der gesamten Harnblasenschleimhaut erfordert. Bei Patienten, bei denen alle konventionellen Verfahren einschließlich intravesikaler Chemotherapie und Immuntherapie mittels Bacillus Calmette-Guérin versagt haben, besteht in der Regel die Indikation zur radikalen, operativen Entfernung der Harnblase. Wird jedoch dieser Eingriff vom Patienten verweigert oder kann wegen schwerer internistische Begleiterkran-kungen keine offene Operation durchgeführt werden, so bietet derzeit die integrale Photodynamische Therapie (PDT) des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms mittels der 5-ALS eine vielversprechende Alternative. Für dieses Verfahren wurde eine inkohärente Lichtquelle (T-light) auf der Basis einer Hochleistungs-Xenon-Kurzbogenlampe entwickelt und aufgebaut. Das Licht dieser Lampe wird über einen speziellen Einkoppelmechanismus auf die Eingangsfläche eines Quarzglaslichtleiters fokussiert und durch diesen übertragen. Am distalen Ende des Lichtleiters befindet sich ein zylinderförmiger Lichtapplikator aus Silikon, der mit Streupartikeln durchsetzt ist und so eine homogene Ausleuchtung der Harnblase gewährleistet. Lichtleiter und Lichtapplikator sind integrale Bestandteile eines eigens angepassten, flexiblen PDT-Applikationskatheters. Eine Kernkomponente der Entwicklung stellt der spezielle Einkoppelmechanismus dar, der die folgenden Funktionen aufweist. Eine manuelle Justage mit einer hohen Genauigkeit (1/100 mm) in allen drei Raumachsen gewährleistet eine effiziente Einkopplung des von der Xenon-Kurzbogenlampe erzeugten Lichts in die Quarzglasfaser. Licht, welches nicht in den Lichtleiter eingekoppelt werden kann, wird über spezielle Keramikelemente absorbiert. Die Wärmeabfuhr erfolgt über ein angepasstes Kühlsystem. Der Einsatz des inkohärenten PDT-Systems ermöglicht im Gegensatz zu kohärenten Lasersystemen die gleichzeitige Anregung aller Absorptionsbanden des PS PPIX. Die breitbandige Anregung bei der 5-ALS-PDT kann außerdem zu einem verstärkten Therapieeffekt bedingt durch zusätzlich entstehende Photoprodukte führen. Einige dieser Photoprodukte stellen selbst sehr effektive PS mit unterschiedlichen Absorptionsbanden dar. Im Rahmen einer klinischen Pilotstudie mit 12 Patienten bewies das T-light-System, dokumentiert durch histomorphologische und elektronenmikroskopische Untersuchungen sowie klinische Kurzzeitbeobachtungen, seine Effektivität in erster Linie bei der selektiven Zerstörung hochmaligner, flacher urothelialer Neoplasien, wie dem CIS ohne Schädigung des Normalurothels, der stromalen oder muskulären Schichten der Harnblase. Im Frühjahr 2005 soll mit dem T-light-System eine Studie starten, die in Verbindung mit der Substanz Hexvix die Sicherheit und Effektivität dieses neuen Verfahrens bei der Behandlung des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms bestätigen soll. Nach positivem Verlauf der Studie soll das T-light-System produziert und auf breiter Basis klinisch eingesetzt werden.