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Schmalzl, Thomas Benedikt (2005): Charakterisierung des Autoantigens "mitochondriale Malat-Dehydrogenase" bei der equinen rezidivierenden Uveitis. Dissertation, LMU München: Faculty of Veterinary Medicine
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Abstract

Characterisation of the autoantigen “mitochondrial malate dehydrogenase” in the equine recurrent Uveitis Equine Recurrent Uveitis (ERU) is a wide spread disease of the eye, which is the main cause for blindness in horses worldwide. Previous studies indicated that the enzyme mitochondrial malate dehydrogenase (mMDH) is involved in ERU-pathophysiology as an autoantigen. The purpose of this thesis was to investigate the role of mMDH in ERU and to proof the hypothesis, that mMDH can be defined as an autoantigen. Whiteskby´s postulates were taken as criteria for the definition of an autoantigen. Accordingly the respective antigen has to be known, a humoral and / or cellular immunoreaction against this antigen has to be shown and finally an equivalent disease has to be induced in an animal model by immunization. As mMDH was previously identified by proteomic studies as a potential autoantigen, the first of the postulates was already met prior to this investigation. Investigation of the humoral immunoreaction against mMDH did not show an evidential difference between ERU-patients and control horses with healthy eyes. In contrast, a specific T-cell reaction against mMDH, was shown in 43% of the patients, but in none of the control horses. More patients showed reactivity against mMDH than to any other of the tested retinal autoantigens. A long-term study including two horses showed that T-cell reactivity against a single retinal autoantigen can only be observed during a limited period of time. This study led to the assumption that T-cell reactivity against mMDH occurs in connection with phases of inflammation. In order to investigate if mMDH would also met the third criterion of Witebsky´s Postulates, Lewis rats were subcutaneously immunized with the enzyme. The Lewis rat is an established animal model for the research of autoimmune Uveitis. Histological analysis of the eyes 30 days after immunisation revealed that ten out of 14 rats (71%), developed uveitis, whereas non of the six control rats showed signals of the disease. The three Witebsky Postulates were all met, so the hypothesis that mMDH is an autoantigen which plays a role in the pathogenesis of ERU could be confirmed.

Abstract

Charakterisierung des Autoantigens „mitochondriale Malat-Dehydrogenase“ bei der equinen rezidivierenden Uveitis Die equine rezidivierende Uveitis (ERU) ist eine weit verbreitete Augenerkrankung, die weltweit die Hauptursache für das Erblinden von Pferden darstellt. Vorausgehende Untersuchungen wiesen darauf hin, dass das Enzym mitochondriale Malat-Dehydrogenase (mMDH) als Autoantigen an der ERU beteiligt ist. Ziel der Arbeit war es, die Beteiligung von mMDH an der ERU zu untersuchen und die Hypothese zu prüfen, dass mMDH als Autoantigen definiert werden kann. Als Definitionskriterien für ein Autoantigen dienten die Witebskyschen Postulate. Diese besagen, dass erstens das Antigen bekannt sein muss, zweitens sich eine humorale und / oder zelluläre Immunreaktion gegen das Antigen nachweisen lassen muss, und drittens eine entsprechende Krankheit in einem Tiermodell durch Immunisierung mit dem Antigen zu induzieren ist, um das Antigen als Autoantigen definieren zu können. Da mMDH schon in vorausgegangenen proteomischen Untersuchungen als potentielles Autoantigen identifiziert werden konnte, war das erste Kriterium bereits erfüllt. Die Untersuchung der humoralen Immunantwort gegen mMDH bei ERU-Patienten erbrachte keinen signifikannten Unterschied zwischen den Patienten und augengesunden Kontrollpferden. Eine spezifische T-Zellantwort auf mMDH ließ sich dagegen bei 43% der Patienten nachweisen, nicht jedoch bei Kontrolltieren. Mehr Patienten reagierten auf mMDH als auf ein anderes der getesteten retinalen Autoantigene. Eine Langzeituntersuchung an zwei Pferden zeigte, dass T-Zellreaktivität gegen ein einzelnes retinales Autoantigen nur einen begrenzten Zeitraum vorhanden ist. Diese Untersuchungen ließen vermuten, dass T-Zellreaktivität gegen mMDH im zeitlichen Zusammenhang mit Entzündungsschüben auftritt. Um mMDH auf das dritte Postulat zu prüfen, wurden Lewis-Ratten mit dem Enzym subkutan immunisiert. Die Lewis Ratte ist ein etabliertes Tiermodell zur Untersuchung autoimmuner Uveitiden. Histologische Untersuchungen 30 Tage nach der Immunisierung ergaben, dass zehn von 14 Ratten (71%) Uveitis entwickelten, von den sechs Kontrollratten dagegen zeigte keine Anzeichen der Krankheit. Die drei Witebskyschen Postulate konnten alle erfüllt werden, somit kann mMDH als ein Autoantigen mit einer Beteiligung an der Pathogenese der ERU angesehen werden.