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Richly, Holger (2005): Funktion von CDC48 und Ubiquitin-bindenden Faktoren im proteasomalen Abbau. Dissertation, LMU München: Faculty of Biology
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Abstract

In eukaryontischen Zellen wird eine Vielzahl von Proteinen nach einer Modifikation mit Ubiquitin durch spezielle Substrat-Rezeptoren zum 26S Proteasom transportiert. Die AAA-ATPase CDC48, deren Kofaktoren und andere Ubiquitin-bindende Faktoren scheinen in diesen Prozess involviert zu sein. Die genaue Funktion von CDC48 und das Zusammenspiel der Faktoren in Degradationsprozessen sind jedoch nur unzureichend aufgeklärt. In dieser Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass die Faktoren der Substrat- Rekrutierung, der Multiubiquitylierung und der Substratweitergabe zum Proteasom physikalisch interagieren und ein Netzwerk bilden, welches Substrate gezielt zum Proteasom leitet. CDC48 spielt in diesem Abbauweg eine zentrale Rolle, da es mit Hilfe der Kofaktoren UFD1/NPL4 in der Erkennung und Übertragung des Substrats auf das E4-Enzym UFD2 wirkt. Weiterhin wird durch CDC48 eine Termination der Ubiquitylierung erreicht, die einer exzessiven Bildung nicht-linearer Ubiquitinketten entgegenwirkt und so den Degradationsprozess optimiert. Die Multiubiquitylierung durch UFD2 ist über die Rezeptorproteine RAD23 und DSK2 mit dem Proteasom gekoppelt. Die Weiterleitung des Substrats zum Proteasom erfolgt in einem konzertierten Mechanismus, der über ternäre Komplexe aus RAD23, UFD2 und CDC48 bzw. durch Assoziation der beteiligten Ubiquitin-bindenden Faktoren am Proteasom erfolgt. Das in Gegenwart von CDC48 durch UFD2 ubiquitylierte Substrat kann über die UBA-Domänen der Rezeptoren RAD23 und DSK2 spezifisch gebunden und zum Proteasom übertragen werden. In vivo kontrolliert der dargestellte Abbauweg die Inaktivierung des Transkriptionsfaktors SPT23, welcher massgeblich über diesen UFD2-abhängigen Abbauweg degradiert wird. Zudem scheint SPT23 über einen parallelen Degradationsweg mittels des Proteins RPN10 abgebaut zu werden. Die Proteolyse von missgefalteten Proteinen des Endoplasmatischen Retikulums (ERAD) erfolgt ebenfalls über den hier dargestellten Abbauweg.