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Foeller, Elisabeth (2001): Mechanisms of inhibition and neuronal integration for signal processing in the primary auditory cortex of the Mongolian gerbil (Meriones unguiculatus). Dissertation, LMU München: Faculty of Biology
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Abstract

A. A fundamental property of hearing is the decomposition of complex sounds into perceptually distinct frequency components. Each receptor cell in the cochlea and most centrally located neurons respond only to a limited range of frequencies. The individual frequency channels are spatially organized on the cortical surface. This consistent topographical pattern provides a framework for the investigation of other functional organization principles, e.g., the functional properties of neurons in the six cortical layers and the responsiveness of neurons to complex sounds. The frequency specific features of inhibition should play an important role in shaping a neuron’s response to complex behaviorally relevant stimuli. Physiological and immunocytochemical evidence indicates a layer-dependent organization of inhibitory circuits in the neocortex. To investigate the contribution of GABAergic inhibition to frequency tuning in the different cortical layers, single and multi units were recorded in near-radial penetrations before and during iontophoretic application of the GABAA-receptor antagonist bicuculline in the auditory cortex of the lightly anaesthetized gerbil (Meriones unguiculatus). Bicuculline generally increased the spontaneous neuronal activity and enhanced and prolonged onset responses to sound. Application of bicuculline often resulted in a shift of the most sensitive frequency of the neurons’ receptive fields and a decrease of threshold (5.5 dB). A broadening of the frequency tuning evident by lower Q40dB values was observed in 63% of the units. In units with several peaks in their tuning curve or clearly separated response areas, bicuculline application removed inhibitory gaps in the receptive fields and created single-peaked tuning curves. The influence of bicuculline on the receptive field size was not significantly layer-specific but tended to be most pronounced in layers V and VI. In layer VI, "silent" neurons were frequently found that responded to sound only when GABAergic inhibition was antagonized. From the analysis of postembedding GABA immunocytochemistry, the proportion of GABAergic neurons was found to be maximal in layers I and V, and the number of GABAergic perisomatic puncta (axon terminals) on cell somata peaked in layer V. The influence of bicuculline was compared with the effects of two-tone suppression. It was found that in some units, the effects of suppression could be partially mediated by intracortical GABAergic inhibition. In some units in layers IV, V, and VI, additionally to the initial excitatory activity in response to stimulus onset, a second, long-lasting excitatory response occurred several hundred milliseconds after the stimulus. This late response was not dependent on stimulus duration and could be enhanced or elicited by GABAA blockade. The fact that several, rhythmically occurring late responses were elicited by the application of bicuculline suggests that recurrent excitatory networks can become entrained by small modifications of inhibition. B. In the natural environment, acoustic signals like animals’ communication sound or human speech is often masked by background noise. Amplitude fluctuations are often superimposed upon environmental sounds on their path of transmission which can lead to a distinct temporal structure of the sound. Furthermore, many natural background sounds are often temporally structured. Vertebrates have evolved mechanisms to exploit amplitude modulations in background noise to improve signal detection. Psychophysical and behavioral experiments have shown that amplitude-modulated background noise (comodulated noise) is less effective as a masker than unmodulated noise bands of the same bandwidth, a phenomenon called comodulation masking release (CMR). This phenomenon has been extensively studied in human psychoacoustics. However, the underlying neural mechanisms are still debated. Animal models in which a direct comparison of the neuronal response and the behaviorally measured performance is possible could increase our understanding of the underlying mechanisms. CMR could be demonstrated behaviorally and neurophysiologically in a songbird, however, models for mammals are still lacking. In behavioral experiments, Kittel et al. (2000) demonstrated CMR in the gerbil. In the present study, using acoustic stimuli that were identical with those of a behavioral experiment, a neural correlate of CMR was described in the auditory cortex of the gerbil and compared with the behavioral data. In this study of neural mechanisms of masking release in the primary auditory cortex of the anaesthetized gerbil, I determined neural detection thresholds for 200-ms test tones presented in a background of band-pass amplitude modulated (50 Hz) noise maskers of different bandwidth (between 50 and 3200 Hz). Neural release from masking caused by comodulated band-pass noise was evident at the level of the gerbil’s primary auditory cortex. On average, the largest masking release (median 6.9 dB) was found for a masker bandwidth of 3200 Hz. This is less than the median masking release of 15.7 dB observed in the behavioral study in the gerbil. For most masker bandwidths, however, a small fraction of the neurons exhibited a masking release that was close to or even larger than the behavioral masking release. The observation that the release from masking increased as a function of the masker bandwidth indicates that spectral components remote from the signal frequency enhance the signal detection. However, there was no correlation between the neurons’ filter bandwidths and the amount of masking release. Thus, neuronal masking release in the gerbil primary auditory cortex could be attributed to both signalmasker interactions across different frequency channels and also to mechanisms that act within a single frequency channel. The gerbil appears to be a suitable animal model for additional studies comparing behavioral and physiological performance in the same species. These studies could increase our understanding of the perceptual mechanisms that are useful for the analysis of auditory scenes.

Abstract

A. Eine grundlegende Aufgabe des Hörsystems besteht darin, den Frequenzgehalt komplexer Geräusche zu analysieren. Jede Sinneszelle in der Hörschnecke (Cochlea) und die meisten Neurone im zentralen Hörsystem antworten nur auf einen bestimmten Frequenzbereich. Diese individuellen Frequenzkanäle sind auf der Kortexoberfläche räumlich geordnet repräsentiert (Topographie). Das topographische Muster des Hörkortex bietet die Möglichkeit, andere funktionelle Organisationsprinzipien des Kortex, wie beispielsweise die funktionellen Eigenschaften von Neuronen in den sechs kortikalen Schichten oder die Antworteigenschaften von Neuronen auf komplexe akustische Reize, zu untersuchen. Frequenzspezifische hemmende neuronale Mechanismen sollten eine entscheidende Rolle bei der Modulation der neuronalen Antworten auf komplexe verhaltensrelevante akustische Reize spielen. Erkenntnisse aus physiologischen und immunocytochemischen Studien deuten auf eine schichtenspezifische Organisation der inhibitorischen neuronalen Schaltkreise im Neokortex hin. In der vorliegenden Studie wurde der Einfluss von GABAerger Inhibition auf die Frequenzabstimmung der Neurone in den sechs Kortexschichten untersucht. Dazu wurden im Hörkortex von leicht betäubten Wüstenrennmäusen (Meriones unguiculatus) Einzel- und Mehrzellableitungen in Elektrodenpenetrationen senkrecht zur Kortexoberfläche durchgeführt. Die Antworteigenschaften der Neurone wurden vor und während der iontophoretischen Applikation des GABAA-Rezeptorantagonists Bicucullin gemessen. Ein Vergleich der neuronalen Antworteigenschaften vor und während der Blockierung der GABAA-Rezeptoren zeigte, dass Bicucullin zu einer Erhöhung der spontanen neuronalen Aktivität und zu einer länger andauernden neuronalen Aktivität in Antwort auf den akustischen Reiz führte. Die Blockierung von GABAA-Rezeptoren resultierte oftmals in einer Verschiebung der besten Frequenz (die Frequenz für die das Neuron am sensitivsten ist) und in einer Abnahme der Schwelle an der besten Frequenz (5.5 dB). Eine Abnahme der Q40dB-Werte und damit eine Verbreiterung der rezeptiven Felder wurde in 63% der Neurone beobachtet. In Neuronen mit vielgipfligen Abstimmkurven oder mit mehreren separaten Antwortbereichen wurden inhibitorische Bereiche aufgehoben was zu eingipfligen Abstimmkurven führte. In einigen Neuronen konnte exemplarisch die Auswirkung intrakortikaler Inhibition mit den Effekten von Zwei-Ton-Maskierung verglichen werden. Es wurde festgestellt, dass in einzelnen Neuronen intrakortikale GABAerge Inhibition ausreicht, um einen Grossteil der Maskierungseffekte zu erklären. Ein signifikanter Unterschied im Einfluss der GABAA-Rezeptorblockierung in Neuronen verschiedener Kortexschichten war nicht festzustellen. Jedoch wurde eine Tendenz zu stärkerem inhibitorischen Einfluss in den tiefen Schichten V und VI beobachtet. In Schicht VI wurden „silent” Neurone gefunden, die nur unter Blockierung der GABAergen Inhibition auf Reintöne antworteten. Die immunocytochemischen Färbungen zeigten, dass der Prozentsatz der GABAergen Neurone in den Schichten I und V maximal war. Des weiteren war die Zahl der GABAergen Axonterminalien auf Neurone in der Schicht V am höchsten. Dies deutet darauf hin, dass die kortikalen Ausgangsneurone einer besonderen Kontrolle durch GABAerge inhibitorische Prozesse unterliegen. In Neuronen in den Schichten IV, V, und VI wurde zusätzlich zu der exzitatorischen Antwort auf den Beginn des akustischen Reizes eine zweite exzitatorische, langandauernde Antwort beobachtet, die mehrere Hundert Millisekunden nach dem akustischen Reiz auftrat. Diese späte Antwort war unabhängig von der Reizdauer und konnte durch eine Blockierung der GABAARezeptoren verstärkt oder sogar ausgelöst werden. Mittels GABAA-Rezeptorblockierung konnten auch rhythmisch auftretende späte Antworten induziert werden. Dies deutet an, dass geringe Veränderungen in der neuronalen Inhibition exzitatorische neuronale Netzwerkschleifen anregen können. B. Im zweiten Teil dieser Arbeit wird ein neuronales Korrelat eines psychoakustischen Phänomens im Hörkortex der Wüstenrennmaus beschrieben. Die Wahrnehmung von akustischen Signalen in der Umwelt erfolgt immer vor dem Hintergrund von Störgeräuschen. Akustisch relevante Signale wie z.B. Kommunikationslaute von Tieren oder die menschliche Sprache werden meist von Hintergrundgeräuschen maskiert. Aufgrund von atmosphärischen Turbulenzen werden natürlichen Geräuschen auf ihrem Übertragungsweg oft Amplitudenmodulationen aufgeprägt. Außerdem sind viele natürliche Hintergrundgeräusche zeitlich strukturiert, z.B. ein Vogelchor in der Dämmerung oder das Stimmengewirr von Menschen in einem Restaurant. Das Hörsystem der Vertebraten hat Mechanismen entwickelt, die zu einer Verbesserung der Signaldetektion in störenden Hintergrundgeräuschen führen. Psychoakustische Experimente am Menschen und Verhaltensversuche mit Tieren konnten zeigen, dass amplitudenmodulierte Hintergrundgeräusche ein Signal weniger effektiv maskieren als ein unmoduliertes Hintergrundgeräusch derselben spektralen Bandbreite. Dieses Phänomen wird als „comodulation masking release” (CMR) bezeichnet. Ins Deutsche übertragen bedeutet dieser Begriff soviel wie „verminderte Maskierung durch kohärente Modulation”. In psychoakustischen Untersuchungen beim Menschen ist CMR detailliert untersucht, die zugrundeliegenden neuronalen Mechanismen werden jedoch noch kontrovers diskutiert. Zu einem besseren Verständnis der beteiligten Mechanismen können Tiermodelle beitragen, bei denen ein direkter Vergleich der neuronalen Antworten von Tieren mit der im Verhalten gemessenen Leistung derselben Spezies möglich ist. Auf Verhaltensebene und neuronal konnte CMR bisher beim Vogel Star nachgewiesen werden, für Säugetiere fehlen jedoch bisher Modelle. In einer Verhaltensstudie konnten Kittel et al. (2000) CMR bei der Wüstenrennmaus nachweisen. In der vorliegenden Arbeit wurden zu den Verhaltensversuchen identische akustische Reize verwendet, um ein neuronales Korrelat von CMR im Hörkortex der Wüstenrennmaus zu beschreiben und mit den Verhaltensdaten zu vergleichen. Hierzu wurden Testsignale (Reintöne der Dauer 200 ms) in Bandpass- Rauschen (Bandbreiten zwischen 50 und 3200 Hz) geboten. Das Bandpass- Rauschen war entweder unmoduliert oder mit einem Tiefpass-Rauschen (0-50 Hz) amplitudenmoduliert (comoduliertes Rauschen). Neuronale Wahrnehmungsschwellen der Testsignale wurden in unmoduliertem und comoduliertem Rauschen bestimmt. Eine Abnahme der Signalmaskierung durch das comodulierte Rauschen konnte auf der Ebene des Hörkortex gezeigt werden. Das größte CMR wurde für eine Rauschbandbreite von 3200 Hz gefunden (Medianwert 6.9 dB). Dies ist zwar geringer als der in den Verhaltensversuchen gefundene Medianwert von 15.7 dB, für die meisten Maskiererbandbreiten zeigte jedoch ein Teil der Neurone ein dem Verhalten vergleichbares oder sogar größeres CMR. Das neuronale CMR war umso ausgeprägter je größer die Bandbreite des maskierenden Rauschens war. Dies zeigt, dass spektrale Komponenten außerhalb des Signalfilters die Signalentdeckung verstärken. Eine Korrelation zwischen der Filterbandbreite der Neurone und dem Ausmaß des CMR konnte jedoch nicht festgestellt werden. Ein Vergleich des CMR vor und während der Blockierung der GABAergen Inhibition ergab keine signifikanten Unterschiede. Aus diesen Ergebnissen kann gefolgert werden, dass das neuronale CMR im Hörkortex der Wüstenrennmaus sowohl durch Verrechnungen zwischen mehreren auditorischen Filtern als auch durch Signal- Maskierer-Interaktionen innerhalb eines Filters bedingt wird. Mit dem Nachweis des neuronalen CMR wurde die Wüstenrennmaus als geeigneter Modellorganismus für weiterführende Studien etabliert, in denen die Verhaltensleistung mit der neuronalen Leistung in derselben Spezies untersucht werden kann. Diese Studien könnten zum genaueren Verständnis der Wahrnehmungsmechanismen bei der Analyse von auditorischen Bildern dienen.