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Schäffer, Michael (2000): Eine neue Domäne der IL-6 Rezeptor β -Kette, gp130, vermittelt Zellwachstum und die Aktivierung der Kinasen Hck und Erk. Dissertation, LMU München: Faculty of Chemistry and Pharmacy
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Abstract

IL-6 spielt eine entscheidende Rolle für die Entstehung vieler Krankheiten, ins-besondere des Plasmozytoms. Über die molekularen Mechanismen die daran be-teiligt sind, lagen allerdings bisher wenig Daten vor. Aufgrund eigener Vorarbei-ten war bekannt, dass IL-6 die Src-Kinasen Hck, Fyn und Lyn aktiviert. Ziel die-ser Arbeit war es, genauere Erkenntnisse über die genauen Mechanismen dieser Aktivierung zu gewinnen. Mittels Mutationsanalysen wurde eine „saure Domäne“ zwischen den Aminosäu-ren 771 und 811 von gp130 als Bindungsregion für die Src-Kinase Hck identifi-ziert. Dieses Bindungsmotiv wurde bisher noch nicht für gp130 beschrieben. Die Bindung von Hck an gp130 war unabhängig von den benachbarten Bindungsstel-len für Shp-2 (Y759) und STAT3 (Y767, Y814). In faktor-abhängig wachsenden Baf-B03 Zellen resultierte die Deletion der Hck-Bindungsdomäne (d 771-811) in einem deutlich reduzierten Wachstum nach Stimulation von gp130. Die Aktivität der Src-Kinase Hck war in d-771-811 Transfektanten im Vergleich zu wt gp130 exprimierenden Zellen (Eg) deutlich reduziert. In d 771-811 exprimierenden Zel-len war außerdem die Aktivierung von Erk sowie die Deaktivierung und Dephosphorylierung von Pyk2 unterbrochen. Daher scheint der Signalweg an dem Hck beteiligt ist einen wesentlichen Einfluss auf die Vermittlung von Wachstumssignalen, die über gp130 stimuliert werden, zu besitzen. Zur Zeit werden die weiteren Signale untersucht, die durch über den Hck/gp130-Komplex vermittelt werden. Da IL-6 der ein wesentlicher Wachstumsfaktor in der Entstehung des Plasmozy-toms und die Expansion von frühen hämatopoetischen Vorläuferzellen ist, sollen diese Untersuchungen zur Identifizierung krankheits-relevanter Signalproteine oder -domänen führen. Diese Signalproteine würden dann wichtige Ziele für eine molekular definierte Therapie des Plasmozytoms darstellen.