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Zintner, Susanne (2005): Der Einfluss des α2-Adrenozeptor Agonisten Dexmedetomidin auf die Expression Apoptose-assoziierter Proteine nach inkompletter zerebraler Hemisphärenischämie bei der Ratte im protrahierten zeitlichen Verlauf. Dissertation, LMU München: Faculty of Veterinary Medicine
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Abstract

Long-term effects of Dexmedetomidin on the expression of apoptosis-regulating proteins after incomplete cerebral ischemia in rats This study investigates the effect of the α2-adrenozeptor agonist Dexmedetomidine on the expression of the apoptosis-regulating proteins Bax, p53, Bcl-2 and Mdm-2 following incomplete cerebral ischemia in rats within a period of 28 days from the insult. 72 fasted male Sprague-Dawley rats (400 g) were randomly assigned to one of the following groups: Group 1: (n = 32, controls): fentanyl and N2O/O2 (FiO2 = 0.33) Group 2: (n = 32, dexmedetomidine) : fentanyl and N2O/O2 (FiO2 = 0.33), administration of dexmedetomidine intraperitoneal 30 min before ischemia, the animals of these groups were randomly assigned in groups (n = 8) with a postischemic observation period of 1, 3, 7 or 28 days. Group 3: (n = 8, naive): without treatment, show reference value The apoptosis-regulating proteins Bax, p53, Bcl-2 and Mdm-2 in the hippocampal regions were analysed qualitatively and quantitatively by using the Immunfluorescence-technique and the Western-Blot-technique. The concentration of the pro-apoptotic protein Bax is decreased in the hippocampus for at least 28 days after cerebral ischemia. The anti-apototic Bcl-2 protein was increased during the first three days after cerebral ischemia in group 2 compared to group 1. The Mdm-2 protein of group 2 was significantly increased during the whole period of investigation in the Western-Blot-analysis.

Abstract

Ziel der vorliegenden Studie ist es, den Einfluss des α-Adrenozeptor Agonisten Dexmedetomidin auf die Expression der Apoptose-asssoziierten Proteine Bax, p53, Bcl-2 und Mdm-2 nach inkompletter Hemisphärenischämie bei der Ratte in einem Zeitraum von 28 Tagen zu untersuchen. Es werden 72 männliche Sprague-Dawley Ratten (400 g ± 60 g KGW) vor Versuchsbeginn randomisiert folgenden Untersuchungsgruppen zugeteilt: Gruppe 1: (n = 32, Kontrolle), Anästhesie mit Fentanyl und N2O/O2 (FiO2 = 0,33) Gruppe 2: (n = 32, Dexmedetomidin), Anästhesie mit Fentanyl und N2O/O2 (FiO2 = 0,33), zusätzlich 30 Minuten vor Ischämiebeginn Verabreichung eines Dexmedetomidin-Bolus intraperitoneal. Eine weitere Unterteilung dieser Gruppen wird randomisiert nach Überlebens-dauer von 1, 3, 7 oder 28 Tagen (je n = 8) vorgenommen. Gruppe 3: (n = 8, Nativtiere), ohne jede Behandlung, dienen zur Ermittlung der Referenzwerte Zur Analyse der Apoptose-assoziierten Proteine wird das Gewebe des Hippokampus mittels Immunfluoreszenz-Färbung und Western-Blot-Analyse untersucht. Die Dexmedetomidin-Gruppe zeigt durchgehend eine Verminderung der Expression des pro-apoptotischen Bax-Proteins verglichen mit den Kontrolltieren, deren Werte in der Immunfluoreszenzfärbung deutlich und zu jedem Zeitpunkt über den physiologischen Referenzwerten liegen. Die Expression des Bcl-2-Proteins ist an den Untersuchungstagen 1 und 3 in der Dexmedetomidin-Gruppe verglichen mit der Kontrolle deutlich und signifikant erhöht, Tag 7 und 28 zeigen nur geringe Unterschiede zwischen den Gruppen. Die Ergebnisse der p53-Analysen zeigen keine Unterschiede zwischen den Versuchsgruppen oder den Untersuchungszeitpunkten. Die Mdm-2-Expression der Dexmedetomidin-Tiere zeigt in der Western-Blot-Analyse signifikante und hochsignifikante Erhöhungen zu allen Untersuchungszeitpunkten verglichen mit der Kontroll-Gruppe, die Ergebnisse der Immunfluoreszenz-Färbung bestätigen dies im Trend. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie lassen darauf schließen, dass durch intraischämische Behandlung mit dem α2-Adrenozeptor Agonisten Dexmedetomidin neuroprotektive Effekte erzielt werden können, da Überexpression des Bax-Proteins auch über einen Zeitraum bis zu 4 Wochen inhibiert und gleichzeitig ein Hochregulieren der anti-apoptotischen Proteine Bcl-2 und Mdm-2 induziert werden kann.