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Randhahn, Katharina (2004): "Cytotoxic Necrotizing Factor" als Modulator inflammatorischer Signalwege in humanen Endothelzellen. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Bakterielle Toxine aktivieren spezifische Signalwege in humanen Zellen und modulieren so deren Funktion und Morpholgie. Ein besseres Verständnis der Effekte von Toxinen auf humane Zellen könnte zur Aufklärung der Pathogenese bakterieller Erkrankungen beitragen. In dieser Arbeit wurde der Effekt des Exotoxins CNF-1 aus Escherichia coli auf die Morphologie humaner Endothelzellen (HUVEC) und die beteiligten Signalwege untersucht. CNF-1 führt in HUVEC zeitabhängig sowohl zur Bildung von Aktinfasern als auch zur Ausbildung von "membrane ruffles" und Filopodien. Diese Aktinstrukturen werden durch Aktivierung der GTPasen Rho, Rac und CDC42 induziert. Rho führt in Endothelzellen über Rho-Kinase zu einer Myosinleichtketten (MLC)- Phosphorylierung und dadurch zur Hemmung von MLC-Phosphatase. Stimulation der Endothelzellen mit CNF-1 führt hingegen abhängig von Rho und Rho-Kinase ohne Hemmung der MLC-Phosphataseaktivität zu einem Anstieg der MLC-Phosphorylierung und einer Zellkontraktion. Es konnte gezeigt werden, dass zwar Rac und CDC42 in den ersten Stunden durch CNF aktiviert werden, diese aber nicht für die MLC-Phosphorylierung verantwortlich sind. 24h nach CNF-Stimulation zeigt sich immer noch eine Aktivierung von RhoA, nicht aber von CDC42 und Rac. Trotzdem kommt es zu einem Anstieg der MLC-Phosphatase und dadurch zu einem Abfall der MLC-Phosphorylierung und Zellausbreitung. Diese Ergebnisse zeigen, dass CNF zu einer Entkopplung des Rho, Rho-Kinase, Myosinleichtketten-Phosphatase-Signalweges führt. Diese Entkopplung könnte eine Rolle bei der pathologischen Wirkung des Toxins spielen.