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Fischer, Christian (2004): 2-Pyridone als Katalysatoren in der Spaltungsreaktion von Ester- und Amidbindungen. Dissertation, LMU München: Faculty of Chemistry and Pharmacy
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Abstract

Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine Serie von unterschiedlichen, bifunktionalen 3-Cyano-2-pyridonderivaten synthetisiert. Die Substanzen wurden in einem unpolaren Reaktionsmedium auf ihre katalytische Aktivität überprüft. Als Modellreaktion diente dabei die n-Butylaminolyse von p-Nitrophenylacetat, die mit Hilfe von 1H-NMR-Messungen in CDCl3 spektroskopisch verfolgt wurde. Wegen der begrenzten Löslichkeit der 3-Cyano-2-pyridone in unpolaren Medien war es notwendig, den Grundkörper durch Ringstrukturen und Alkylketten zu erweitern. Durch sukzessive und unabhängige Bestimmung der in der Reaktionskinetik vorhandenen Variablen wurde deren Anzahl im formulierten Geschwindigkeitsgesetz vermindert und eine exaktere Ermittlung der katalysatorabhängigen Geschwindigkeitskonstanten kkat ermöglicht. In diesem Zusammenhang wurde eine detaillierte Untersuchung des Assoziationsverhaltens der 2-Pyridone sowohl im angewandten Reaktionsmedium, als auch in den Festkörperstrukturen durchgeführt. Bei den kinetischen Untersuchungen der Aminolysereaktion wurde ein nichtlineares Verhalten der katalytischen Aktivität bei der konzentrationsabhängigen Zugabe von 2-Pyridonderivaten festgestellt. Ein kinetisches Modell, bei dem die Bildung von katalytisch abgeschwächten Pyridondimeren für die eingeschränkte Aktivität verantwortlich ist, wurde durch Kombination von temperatur- und konzentrationsabhängigen 1H-NMR-Messungen näher untersucht. Ein Vergleich der Ergebnisse zeigte eindeutig, dass eine Dimerenbildung nicht für die auftretende Nichtlinearität verantwortlich sein kann. Als wesentlich besser geeignet stellte sich ein kinetische Modell heraus, welches über ein vorgelagertes Gleichgewicht beschrieben wird. Die Bildung eines Katalysator-Substrat-Komplexes führt hierbei zur Erklärung der Nichtlinearität. Eine veränderte Einwirkung der unterschiedlichen Substitutionmuster der getesteten 3-Cyano-2-pyridone auf die Katalysatorkonstante kkat konnte kaum festgestellt werden. Eine weitere Motivation dieser Arbeit stellte die Entwicklung einer Modellreaktion für die Ester- und Amidspaltung unter physiologischen Bedingungen dar. Die Analytik wurde dabei auf eine HPLC-Analysenmethode übertragen. Dies ermöglichte die Detektion kleinster Veränderungen in den Konzentrationsverhältnissen und das Auffinden geringer Spuren von Nebenprodukten. Als Esterkomponente kam hier das in Gram-positiv Bakterien vorhandene Depsipeptidmotiv D-Ala-D-Lac zum Einsatz. Zur Visualisierung der Leitstruktur und der möglichen Reaktionsprodukte mit UV/Vis-Technik wurden die entsprechenden p-Nitrobenzoylderivate synthetisiert. Mit diesen Referenzsubstanzen wurde eine kinetische Analysenmethode entwickelt, welche eine einwandfreie Verfolgung der Reaktion des Substrats mit Nucleophilen wie Wasser, n-Butylamin und ausgewählten 2-Pyridonderivaten in einem wässrigen, gepufferten Medium bei 37 °C gewährleistet. Sie eignet sich außerdem zur routinemäßigen Überprüfung von Katalysatorsubstanzen und ermöglicht eine Quantifizierung der entsprechenden Reaktanten und Reaktionsprodukte.Über pH-Wert-abhängige Messungen der Hydrolysereaktionen konnte eine allgemeine Basenkatalyse für das vorliegende System festgestellt werden. Neben der starken Hydrolyse des D-Ala-D-Lac-Motivs in der mit n-Butylamin basenkatalysierten Reaktion konnte eine Bildung eines entsprechenden Aminolyseprodukts nicht nachgewiesen werden. Eine Beschleunigung der Aminolyse beim Einsatz der Pyridonderivate in der basenkatalysierten Reaktion mit n-Butylamin konnte ebenfalls nicht festgestellt werden. Eine verstärkt auftretende Spaltung der Amidbindung zwischen der chromophoren Einheit und dem D-Ala-D-Lac-Motiv dagegen konnte zweifelsfrei nachgewiesen und quantifiziert werden.