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Trentzsch, Heiko (2004): Genetic Diversity And Sexual-Dimorphisms Are Important Contributors To The Inflammatory Response Induced By Endotoxin. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Das biologische Geschlecht wird als ein Risikofaktor für die Entstehung und den Verlauf von septischen Zustandsbildern kontrovers diskutiert. In der hier vorgelegten Arbeit werden die Einflüsse genetischer Faktoren unter Berücksichtigung des biologischen Geschlechts und der Wirkung von Sexualsteroiden auf die entzündliche Antwort in einem Tiermodel untersucht. Hierzu wurde genotypisch verschieden Mausstämmen (A/J, C57BL6/J, DBA/2J, BALB/cJ und AKR/J) bakterielles Endotoxin (Lipopolysaccharid, LPS) intraperitoneal injiziert. Als Ausdruck der entzündlichen Antwort wurden Plasmaspiegel der Zytokine Tumor Nekrose Faktor alpha (TNF-a) und Interleukin 10 (IL-10) mittels ELSIA gemessen. Es zeigten sich deutliche geschlechtsspezifische Unterschiede in der LPS-induzierten entzündlichen Antwort von C57BL6/J-Mäusen (=B6), die hormonell bedingt zu sein scheinen. Der Vergleich mit A/J-Mäusen weist hier jedoch eine unterschiedliche Ausprägung und somit eine Abhängigkeit von genetischen Faktoren auf. Außerdem lässt sich die entzündliche Antwort durch Gabe von Sexual-Steroiden modulieren. Hierzu wurden Mäuse kastriert bzw. ovariektomiert und vor der Injektion von LPS mit 17-ß-Estrogen oder 5-a-Dihydrotestosteron behandelt. Männliche Tiere reagierten dabei allerdings deutlich besser auf diese Beeinflussung von außen. Darüber hinaus sind diese Effekte abhängig von genetischen Faktoren. Nach Änderung der hormonellen Bedingungen fanden sich bei den Männchen der einzelnen Stämme deutliche Unterschiede: Während sich einige Stämme z.T. unbeeinflusst, wie z.B. die IL-10 Plasmaspiegel von DBA/2J und BALB/c Mäusen nach Östrogen-Behandlung zeigten, fanden sich bei andere Stämme gar gegensätzliche Antworten, so z.B: die TNF-a Plasmaspiegel von A/J und B6 Mäusen nach Östrogen-Behandlung. Untersuchungen an der F1-Generation von A/J und B6 Mäusen zeigten, dass die beobachteten Effekte unabhängig von den Geschlechtschromosomen oder genetischem Imprinting zu sein scheinen. Die beobachteten Veränderungen durch hormonelle Manipulation wurden auch in ihrer Auswirkung auf den Verlauf nach einer letalen LPS-Injektion untersucht. Da Androgene allgemein als hauptsächlich verantwortlich für geschlechtsspezifische Unterschiede der entzündlichen Antwort eingeschätzt werden, wurde von der Verringerung der systemischen Androgenspiegel ein Überlebensvorteil erwartet. Um so interessanter war die Beobachtung, dass diesbezüglich lediglich A/J Mäuse nach chirurgischer Kastration vor den Auswirkungen von LPS geschützt waren. Dieser protektive Effekt könnte die Folge von sexual-steroid-abhängigen Änderungen in der Relation von pro- zu anti-inflammatorischer Komponente der entzündlichen Antwort sein. Es ist anzunehmen, dass dieser Schutz nur bei entsprechender genetischer Konstellation und wahrscheinlich in Abhängigkeit vom Verletzungsmechanismus zustande kommt. Östrogen-Behandlung von männlichen A/J and B6 Mäusen brachte kein verbessertes Überleben nach Endotoxinschock. Die vorgelegten Daten erlauben die Schlussfolgerung, dass biologisches Geschlecht und individuelle genetische Ausstattung gemeinsam einen messbaren Einfluss auf die LPS-induzierte entzündliche Antwort haben. Könnte man diese Ergebnisse auf Menschen übertragen, so ließe sich hieraus eine Erklärung für gegensätzliche Beobachtungen bei geschlechtsspezifischen Unterschieden in klinischen Studien ableiten. Genetische Marker könnten helfen, die Einflüsse des biologischen Geschlechts auf die entzündliche Antwort klinisch besser untersuchen zu können. Die Suche nach solchen Markern sollte in Zukunft intensiviert werden, da ihnen auch eine große Bedeutung für das Design von Laborexperimenten und klinischen Studien zukommt, aus denen sich dann eventuell sogar therapeutische Ansätzen zur Milderung der sekundären Effekte von Verletzungen ableiten lassen.