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Nimz, Christina (2004): Pathologisch-anatomische und immunhistologische Untersuchungen des ischämischen Schweinemyokards. Dissertation, LMU München: Faculty of Veterinary Medicine
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Abstract

2 SUMMARY Pathologically-anatomical and immunhistochemistric investigation of ischemic myocardium in the pig Background: Different degrees of histological alteration have been seen in hibernating myocardium. Hibernation is associated with structural myocardial changes, which involve both the cardiomyocytes and the cardiac interstitium. The purpose of this study is to investigate the effects of chronic myocardial ischemia on histological patterns to understand the underlying mechanism of hibernation. Methods: A model of ischemic injury was produced in 16 pigs (German land breed) by placement of a modified stent graft in the left anterior descending artery (LAD), which initially produced 75% stenosis, followed by a slow complete occlusion. Wall motion abnormalities were investigated by Magnetic Resonance Imaging (MRI) and ultrasound images at day 7 after implantation. Metabolism and perfusion were imaged by Positron Emission Tomography (PET) at day 7 (group 1) and at day 28 (group 2). After PET images the animals were sacrificed and tissue samples were taken for histology. Results: Viability in PET is defined by a relative decrease in perfusion in an area where there is a relative increase in FDG (fluorodeoxyglucose) concentration. This is often referred to as a “mismatch” pattern. In the study nearly all pigs showed this “mismatch” in the LAD area. The following significant results could be found in the mismatched samples: the accumulation of collagen (0,12 ± 0,12 %, p < 0,05) in LAD samples compared to those taken from remote area (0,02 ± 0,02 %) and glycogen rich perinuclear zones in LAD samples (0,06 ± 0,03 %, p < 0,05). Despite the difficulties of reproducing a long-term hibernating myocardium in an animal model, one pig (No.8) demonstrated physiological alterations that can be compared to those of human beings with hibernating myocardium. After 28 days the artery of the pig was completely occluded. A mismatch was determined by PET, and wall motion abnormalities were present. Furthermore in cells which were exposed to a repetitive ischemia, a small degree of fibrosis and glycogen richness were shown. Conclusion: In contrast to various short-term hibernating myocardium models, no equivalent model exists for long-term hibernating myocardium over a time period of weeks or months yet. For this reason, the complete mechanism of chronic hibernating myocardium is still unclear. The fluent transition of the different heart failure up to the infarct as seen in the clinic reflect the dynamic process, the interindividuell differences and last but not least the reduced compensation abilities of the heart. Due to this it is difficult to find a matching in-vivo model that shows the same mechanism as humans. Therefore every small and large animal model is helpful for clarification.

Abstract

1 ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Myokardiale Hibernation geht mit erheblichen metabolischen und morphologischen Veränderungen einher, die sowohl die Myokardiozyten als auch das Interstitium betreffen. Durch histologische und immunhistologische Untersuchungen soll ein besseres Verständnis der Stoffwechselveränderungen insbesondere des Glukosemetabolismus erzielt werden. Methode: Durch die Implantation eines vorpräparierten Stents, der die Koronararterie (LAD) einengt, wird bei 16 Schweinen (Deutsche Landrasse) modellhaft länger andauernde Minderperfusion mit Ischämie induziert. Das Implantat weist einen initialen Stenosegrad von 75 % auf und soll während des Versuchszeitraums langsam zu einem vollständigen Verschluss des Gefäßes führen. Wandbewegungsstörungen werden am Tag 7 post implantationem mittels Magnetresonanztomographie und sonographischer Untersuchung ermittelt. Nach einer Positronen-Emissions-Tomographie (PET) 7 (n = 6) bzw. 28 (n = 10) Tage post implantationem, bei der die Durchblutung (13NH3) und der Stoffwechsel (18FDG) des Myokards gemessen werden, erfolgt die Euthanasie der Tiere. Myokardiale Biopsien aus den „mismatch“-Regionen (erhöhte 18FDG-Aufnahme bei reduzierter Perfusion im PET) und den Kontrollproben aus dem rechten, dem linken Ventrikel und dem rechten Vorhof werden histologisch und immunhistochemisch untersucht. Ergebnisse: Nach der PET konnten bei nahezu allen Versuchstieren ein reduzierter Blutfluß (13NH3) und eine erhöhte glykolytische Aktivität (18FDG) im Bereich der LAD-Stenose gemessen werden. Es lag ein sogenanntes „perfusions-metabolism-mismatch“ vor. Die aus diesem Bereich der LAD entnommenen Biopsien zeigten bei den Langzeittieren (28 Tage post OP, n = 10) eine signifikante Erhöhung (p < 0,05) des Kollagengehaltes (0,12 ± 0,12 %) im Vergleich zu den Proben aus den Kontzrollregionen des Ventrikels und Vorhofs dieser Tiere (0,02 ± 0,02 %). Der Glykogengehalt in den „mismatch“-Regionen der LAD war ebenfalls signifikant (p < 0,05) erhöht (0,06 ± 0,03 %) im Vergleich zu den Kontrollbiopsien (0,005 ± 0,006 %). Trotz der Schwierigkeit ein länger andauerndes „hibernating“ Myokard im Tierversuch modellhaft zu reproduzieren, ist es in der zugrundeliegenden Studie gelungen, ein Tier (Schwein 8) zu gewinnen, dass eine Situation im Herzen entwickelte, die dem „Hibernating Myokard“ des Menschens gleich kommt. Am Ende des Versuchszeitraums war das Gefäß vollständig geschlossen, die PET-Daten zeigten ein signifikantes „Mismatch“ und geringgradige Wandbewegungsstörungen lagen vor. Parallel dazu lagen eine geringgradige Fibrose mit aktivierten Myofibroblasten und eine vermehrte Glykogenansammlung in Zellen, die vermutlich repetitiv Ischämie ausgesetzt waren, vor. Schlussfolgerung: Im Gegensatz zu einigen Modellansätzen für das „short-term hibernating myocard“ existiert für länger andauerndes Hibernating im Zeitraum von Wochen oder Monaten noch kein anerkanntes und etabliertes Tiermodell. Dies mag mit der Grund dafür sein, dass die komplexen Mechanismen, die dem klinischen Syndrom des hibernierenden Myokards zugrundeliegen, zur Zeit noch weitgehend unklar sind. Die in der Klinik zu beobachtenden fließenden Übergänge der kardialen Krankheitsbilder bis hin zum Infarkt, spiegeln den dynamischen Prozeß, den interindividuell unterschiedlichen Verlauf und nicht zuletzt das begrenzte Kompensationsvermögen des Myokards wider. Genau darin mag die Schwierigkeit bestehen ein geeignetes In-vivo-Modell zu finden, das ischämisch bedingte Veränderungen des Stoffwechsels ähnlich dem menschlichen Krankheitsbild entwickelt. Jedoch wird jedes geeignete Klein- oder Großtiermodell zur Klärung etwas beitragen.