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Stengel, Christiane (2003): Antivirale Wirksamkeit des Chemokinrezeptorhemmstoffs 1,1’-bis-1,4,8,11-tetra-azazyklo-tetradekan bei Katzen mit feliner Immunschwächevirusinfektion. Dissertation, LMU München: Faculty of Veterinary Medicine
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Abstract

„Placebo-controlled double-blind treatment study in naturally Feline Immunodeficiency Virus-infected cats using the chemokine receptor inhibitor 1,1’-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradekan (AMD3100)“ Antiretroviral efficacy of the bicyclam 1,1’-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradekan (AMD3100) alone or in combination with the acyclic nucleoside phosphonate (R)-9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adenine (PMEA) was investigated. Forty naturally FIV-infected cats were treated for a period of 6 weeks in a placebo-controlled double-blind study. Patients were randomly classified into 4 treatment groups, “Placebo”, “AMD”, “PMEA”, and “AMD/PMEA”. Placebo or the compounds AMD3100 (0,5 mg/kg body weight) and PMEA (10 mg/kg body weight) were administered subcutaneously twice a day or twice a week, respectively. Side effects of treatment with PMEA were a statistically significant decrease in the erythrocyte count, the hemoglobin concentration, the packed cell volume, and the number of neutrophil granulocytes. PMEA treatment caused a statistically significant improvement in the inflammation of the oral cavity. AMD3100 showed no clinical side effects. Serum magnesium levels decreased statistically significant with AMD treatment without causing clinical sings. Cats in the AMD group showed a statistically significant decrease of the proviral load. Therefore, AMD3100 had a clear antiviral efficacy against FIV. Side effects were not causing clinical sings and the bicyclam should be tested over a longer treatment period. Combination of both substances did not exacerbate side effects of either component. There was a decrease in proviral load in cats receiving only AMD3100 while no decrease was observed in combination with PMEA. PMEA-induced immunomodulation possibly inhibited the mechanism of action of AMD3100. T cell activation and proliferation of latently infected T cells were potentially stimulated during PMEA treatment leading to insufficient blockage of CXCR4 by AMD3100 that would prevent infection of additional cells.

Abstract

In der Studie wurde die antiretrovirale Wirksamkeit des Bizyklams (1,1’-[1,4-phenylen-bis(methylen)]bis-1,4,8,11-tetraazazyklotetradekan, (AMD3100) mit und ohne Kombination mit dem azyklischen Nukleosidphosphonat (R)-9-(2-Phosphonylmethoxyethyl)-adenin (PMEA) untersucht. Um eine objektive Beurteilung zu gewährleisten, wurde die Untersuchung als placebokontrollierte Doppelblindstudie durchgeführt. 40 natürlich FIV-infizierte Katzen wurden randomisiert zu je zehn Tieren in die vier Gruppen „Placebo“, „AMD“, „PMEA“, oder „AMD/PMEA“ eingeteilt. Placebo oder die Substanzen AMD3100 (0,5 mg/kg KM) und PMEA (10 mg/kg KM) wurden den Katzen zweimal täglich bzw. zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von sechs Wochen subkutan injiziert. Als Nebenwirkung des PMEA wurde ein statistisch signifikanter Abfall der Erythrozytenzahlen, des Hämoglobins und des Hämatokrits und der Anzahl neutrophiler Granulozyten verzeichnet. Unter Therapie mit PMEA wurde eine statistisch signifikante Besserung der Maulhöhlenentzündung erreicht. AMD3100 zeigte klinisch keine Nebenwirkungen. Unter AMD-Gabe sank der Serum-Magnesiumspiegel statistisch signifikant, ohne dass klinische Symptome auftraten. Die Therapie mit AMD3100 bewirkte eine statistisch signifikante Abnahme des Provirus-Loads. AMD3100 zeigte eine deutliche antivirale Wirkung gegen FIV. Da die Nebenwirkungen medizinisch vertretbar waren, sollte seine Wirksamkeit über einen längeren Behandlungszeitraum untersucht werden. Die Kombination beider Substanzen bedingte nicht mehr Nebenwirkungen als die Monotherapie. Bei den Katzen, die nur AMD3100 bekamen, sank der Provirus-Load, in der Kombination mit PMEA wurde jedoch keine Abnahme beobachtet. Möglicherweise wirkt die PMEA-induzierte Immunmodulation dem Wirkmechanismus des AMD3100 entgegen. Vielleicht wurde auch unter PMEA-Gabe die T-Zell-Aktivierung und Proliferation latent FIV-infizierter T-Zellen angeregt, und die AMD3100-Blockierung des CXCR4 war nicht mehr ausreichend, um die Infektion weiterer Zellen zu verhindern.