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Pöschl, Julia (2011): The role of the transcription factor BARHL1 in medulloblastoma. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Das Medulloblastom ist der häufigste maligne Hirntumor des Kindesalters, und die Entwicklung von zielgerichteten, nebenwirkungsarmen Therapiestrategien hat oberste Priorität. Die molekularen Mechanismen der malignen Transformation dieses Tumors sind noch nicht bis ins Letzte verstanden, jedoch ist bekannt, dass Medulloblastome von Körnerzellvorläufern abstammen können. Barhl1 ist einer der Transkriptionsfaktoren, die das Überleben und die Migration von Körnerzellvorläufern steuern, jedoch ist die Funktion, die Barhl1 im Medulloblastom hat, noch unbekannt. Diese Arbeit zeigt, dass die Expression von BARHL1 während der Entwicklungsphase des menschlichen Kleinhirns und in humanen Medulloblastomen im Vergleich zu Kleinhirnen von Erwachsenen signifikant hochreguliert ist. Hohe Barhl1 Expressionslevel wurden zudem in Medulloblastomen von Math1-cre:SmoM2Fl/+ Mäusen gefunden, welche ein bewährtes Mausmodel für Sonic hedgehog-assoziierte Medulloblastome darstellen, die von cerebellären Körnerzellvorläufern abstammen. Um die Funktion von Barhl1 in vivo während der Entwicklung und des Wachstums von Medulloblastomen zu untersuchen, wurden Barhl1-/- Math1-cre:SmoM2Fl/+ und Barhl1+/-Math1-cre:SmoM2Fl/+ Mäuse generiert. Interessanterweise zeigten Tumoren, die in diesen Mäusen entstanden, eine vermehrte mitotische Aktivität und eine verminderte neuronale Differenzierung. Zudem war das Überleben dieser Mäuse im Vergleich zu dem von Math1-cre:SmoM2Fl/+ Mäusen signifikant verkürzt. Im Einklang mit diesen Ergebnissen zeigten Patienten, deren Medulloblastom eine niedrige BARHL1 Expression aufwies, eine schlechtere Prognose als Patienten, deren Tumoren eine höhere BARHL1 Expression aufwiesen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Expression von Barhl1 das Tumorwachstum in murinen und humanen Medulloblastomen verlangsamt. Deswegen sollte BARHL1 im Hinblick auf potentielle Anwendungen für individualisierte therapeutische Strategien weiter untersucht werden.

Abstract

Medulloblastoma is the most common malignant brain tumor in childhood, and development of targeted therapies is highly desired. While the molecular mechanisms of malignant transformation are not fully understood, it is known that medulloblastoma may arise from cerebellar granule neuron precursors. The homeodomain transcription factor Barhl1 is known to regulate migration and survival of granule cell precursors, but its functional role in medulloblastoma is unknown. It is shown here that expression of BARHL1 is significantly upregulated during human cerebellar development and in human medulloblastoma samples as compared to normal adult cerebellum. High levels of Barhl1 expression were detected in medulloblastomas of Math1-cre:SmoM2Fl/+ mice, an established mouse model for Sonic hedgehog-associated medulloblastomas. To investigate Barhl1 function in vivo during tumor development, Barhl1-/-Math1-cre:SmoM2Fl/+ and Barhl1+/-Math1-cre:SmoM2Fl/+ mice were generated. Interestingly, tumors that developed in these mice displayed increased mitotic activity and decreased neuronal differentiation. Moreover, survival of these mice was significantly decreased. Similarly, low expression of BARHL1 in human medulloblastoma cases was associated with a less favorable prognosis for the patients. These results suggest that expression of Barhl1 decelerates tumor growth both in human and murine medulloblastoma and should be further investigated with respect to potential implications for individualized therapeutic strategies.