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Vollbrecht, Thomas (2011): Einfluss von Viruslast und viralen Mutationen auf HIV-1 spezifische CD8 T-Zellen. Dissertation, LMU München: Faculty of Biology
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Abstract

Es hat sich gezeigt, dass virusspezifische CD8+ T Zellenantworten eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle der HIV-Infektion spielen. Aus bislang ungeklärten Gründen geht diese anfängliche Kontrolle durch HIV-spezifische CD8+ T Zellen jedoch mit der Zeit verloren und es kommt zu einem Fortschreiten der HIV Infektion, die letztlich eine medikamentöse Therapie notwendig macht. Eine chronische Immunaktivierung ist kennzeichnend für eine fortschreitende HIV Infektion. Daher wurde im ersten Teil der vorliegenden Arbeit zunächst die Expression von immunstimulierenden Signalen, anhand von CD38, und von inhibitorischen Signalen, anhand von PD-1, auf HIV-spezifischen CD8+ T Zellen von Patienten mit einer unbehandelten, chronischen HIV-Infektion untersucht. Es zeigte sich, dass CD38 und PD-1 auf HIV-spezifischen CD8+ T Zellen ko-exprimiert wurden und mit den klinisch wichtigen Parametern Viruslast und CD4+ T Helferzellzahl korrelierten. Die Ko Expression von CD38/PD-1 auf CD8+ T Zellen von Progressoren mit fortschreitender HIV-Infektion war hoch signifikant höher als bei Controllern, deren CD8+ T Zellen die HI-Virämie noch kontrollieren konnten (p<0,0001). Die Ko-Expression von CD38/PD-1 ist abhängig von der Persistenz des Antigens. Dies zeigte sich bei Patienten, die Fluchtmutationen entwickelt hatten oder deren Viruslast nach Beginn einer antiretroviralen Therapie sank. Sobald die HIV-spezifischen CD8+ T Zellen ihr Antigen nicht mehr vorfinden konnten, sank auch deren CD38/PD-1-Ko-Expression signifikant. Der CD38/PD-1 Phänotyp ermöglicht folglich eine deutliche Unterscheidung von HIV-spezifischen CD8+ T Zellantworten von Progressoren und Controllern. Im Verlauf einer antiretroviralen Therapie kann es durch das Auftreten von Medikamentenresistenzmutationen zu einem Versagen des Therapieregimes kommen. Da in Entwicklungsländern nur ein begrenztes Repertoire an Medikamenten zur Verfügung steht, kann ein Therapieversagen unter Umständen dramatische Folgen für den betreffenden Patienten haben. Eine effektive CD8+ T Zellantwort gegen Medikamentenresistenzmutationen könnte ein Entstehen solcher Mutationen klinisch nicht wirksam werden lassen. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass spezifische CD8+ T Zellen für Epitope existieren, die eine M184V-Resistenzmutation gegenüber den beiden Reverse-Transkriptase-Inhibitoren Lamivudin (3TC) und Emtricitabin (FTC) beinhalten. Ferner konnten zwei optimale, HLA-A*0201 restringierte CD8+ T Zellepitope definiert werden, die die Region der M184V-Mutation enthalten. CD8+ T Zellen, spezifisch für eines dieser zwei definierten Epitope, waren in der Lage die Replikation von HI-Viren, die eine M184V Medikamentenresistenzmutation trugen, in vitro zu hemmen. Die Analyse zweier Patienten mit versagendem Therapieregime und einer M184V-Mutation, erbrachte zudem Hinweise darauf, dass eine Hemmung der Virusreplikation auch in vivo möglich sein könnte. Eine therapeutische Vakzine, die CD8+ T Zellantworten gegen diese Resistenzmutation induzieren kann, würde die Wirksamkeit von einfachen, nebenwirkungsärmeren und günstigeren Therapieregimen verlängern.