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Ertl, Irene (2010): Onkologische Biomarker in der frühzeitigen Diagnostik von Fernmetastasen beim Mammakarzinom. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Der Einsatz von Tumormarkern beim Mammakarzinom ist weit verbreitet. Während sie zur Primärdiagnostik nicht geeignet sind, ist eines ihrer Haupteinsatzgebiete die Rezidivdiagnostik. Der Nutzen regelmäßiger Tumormarkerbestimmungen in der Nachsorge ist jedoch umstritten. Zum einen konnte bisher ein Überlebensvorteil durch die Verwendung von Tumormarkern in der Nachsorge nicht endgültig belegt werden, zum anderen ist sowohl die Sensitivität als auch die Spezifität der Marker bei grenzwertorientiertem Vorgehen derzeit noch immer zu gering, um ihren Einsatz vorbehaltlos zu empfehlen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde daher untersucht, welche Tumormarker unter hohen Anforderungen an die Spezifität gleichzeitig eine hohe Sensitivität in der frühen Diagnostik von Fernmetastasen beim Mammakarzinom erreichen. Dazu wurden zum einen die beim Mammakarzinom etablierten Marker CA 15-3 und CEA an einem Kollektiv von 494 Patientinnen evaluiert. Zusätzlich wurde an einem Subkollektiv von 95 Patientinnen untersucht, welche weiteren Marker (CA 125, CYFRA 21-1, HER-2/neu shed antigen, LDH und CRP) und Markerkombinationen sich zur frühzeitigen Diagnostik von Fernmetastasen eignen. Daneben wurde analysiert, in welchen Lokalisationen und in welcher Ausdehnung Metastasen mit Hilfe von Tumormarkern gefunden werden können. Die Erhebung der Markerwerte erfolgte in regelmäßigen Abständen (6 Wochen) im zeitlichen Verlauf, wodurch eine möglichst frühzeitige Entdeckung von Metastasen gewährleistet werden sollte. Ausgehend vom individuellen Basiswert einer Patientin war ein reproduzierbarer 100%-Anstieg des jeweiligen Markers – unter Ausschluss benigner Einflussfaktoren – das Kriterium für einen richtig-positiven Befund. Auf Basis dieser Kriterien war es für alle evaluierten Marker möglich, eine Spezifität von 100% zu erzielen und somit falsch-positive Befunde auszuschließen. Die Untersuchung der beim Mammakarzinom etablierten Tumormarker CA 15-3 und CEA erzielte Sensitivitäten von 44,3% bzw. 18,0%. Durch die kombinierte Verwendung von CA 15-3 und CEA ließ sich eine deutlich gesteigerte Sensitivität von 57,4% erzielen. Unter den retrospektiv im Subkollektiv evaluierten Markern erreichten – unter den gleichen Anforderungen an die Spezifität wie im Gesamtkollektiv – CA 125 und CYFRA 21-1 mit einer Sensitivität von jeweils 29,8% den größten Nutzen in der frühzeitigen Metastasendiagnostik. CRP erzielte eine Sensitivität von 12,8%, HER-2/neu im Serum von 10,6% und LDH von 4,3%. Als sensitivste Markerkombination erwies sich mit 87,2% der gleichzeitige Einsatz von CA 15-3, CEA, CA 125, CYFRA 21-1, CRP und LDH. Alle diese Marker konnten einzeln zu einer Steigerung der durch andere Kombinationen erzielten Sensitivität beitragen. HER-2/neu im Serum hingegen konnte die durch CA 15-3 und CEA erzielte Sensitivität nicht steigern. Mit Hilfe des Einsatzes von Tumormarkern konnten alle im Kollektiv vorhandenen Patientinnen mit Lebermetastasen frühzeitig entdeckt werden. Zudem stieg die Sensitivität für alle Marker außer LDH in Abhängigkeit von der Anzahl der Metastasen an. Für den Anstieg von CA 15-3 und CEA zeigte sich eine Abhängigkeit vom Hormonrezeptor- und HER-2/neu-Gewebestatus des Primärtumors: Bei dreifacher Negativität (ER-, PR- und HER2-) trat signifikant seltener eine Freisetzung eines der beiden Marker zum Zeitpunkt der ersten Fernmetastasierung auf als bei Positivität eines der drei Merkmale. Insgesamt konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass der Einsatz von Tumormarkern im Rahmen der Nachsorge beim Mammakarzinom bei kinetikbasierter Interpretation eine hohe diagnostische Sicherheit bietet. Somit könnten Tumormarker eine leicht verfügbare, kostengünstige und strahlenarme Ergänzung der derzeitgen Nachsorgeempfehlungen für das Mammakarzinom darstellen.