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Grüner, Sabine (2003): Die Rolle der Thrombozyten- und Leukozyten-Endothelzell-Interaktion in der Atherogenese: Eine In-vivo-Studie an der ApoE-Knock-out-Maus. Dissertation, LMU München: Faculty of Veterinary Medicine
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Abstract

The role of thrombocyte- and leukocyte-endothelial cell-interaction in atherogenesis - an in vivo-study in the ApoE-knock-out-mouse - Platelets play a crucial role in thromboembolic complications of advanced atherosclerotic lesions but their involvement in the initiation of the atherosclerotic process in unclear. Platelet adhesion regulates secretion of intracellulary stored proinflammatory and proliferative mediators. In vitro, platelets promote the expression of inflammatory genes in endothelial cells, including adhesion receptors and chemokines suggesting a proatherogenic role of platelets. Here, we show in vivo that platelets adhere to the vascular endothelium of the carotid artery in ApoE-deficient mice prior to the development of manifest atherosclerotic lesions. Glycoprotein (GP-)Ib and GPIIb-IIIa are the predominant adhesion receptors mediating platelet adhesion to the endothelium of the carotid artery and may play a crucial role in the genesis of platelet-mediated atherosclerosis. In this experiments we could demonstrate the crucial role of these two receptors for platelet adhesion. While anti-GPIb reduced transient adhesion for 85% and permanent adhesion for 99%, anti-GPIIb-IIIa shows a 95%-reduction of permanent adherent platelets. Long–term antibody-treatment (anti-GPIb) shows by a substantial reduction of plaque area from 60% in the aorta and 81% in the carotid arterya a crucial influence of atheroprogression. Together, prolonged inhibition of platelet adhesion (with anti-GPIb) in ApoE-deficient mice profoundly inhibited arterisclerotic lesion formation. These findings establish platelets as major players in initiation of the atherogenic process and may have important implications for the development of novel anti-atherosclerotic therapies.

Abstract

Thrombozyten spielen eine wesentliche Rolle bei thrombembolischen Komplikationen der fortgeschrittenen arteriosklerotischen Läsion. Ob sie jedoch ausschlaggebend für den Beginn des arteriosklerotischen Prozesses sind, ist bisher unklar. Die Thrombozytenadhäsion am Endothel reguliert die Sekretion von intrazellulär gelagerten proinflammatorischen und proliferativen Mediatoren. In vitro rufen Plättchen eine Expression von inflammatorischen Genen, Adhäsionsrezeptoren und Chemokinen in Endothelzellen hervor, was auf eine proatherogenetische Funktion/Rolle schließen lassen könnte. Diese Studie zeigt, dass Thrombozyten am Endothel der A. carotis in der Apo E-/- Maus bereits vor der Entwicklung atherosklerotischer Plaques/Läsionen adhärieren. Schon nach sechs Wochen cholesterinreicher Fütterung war die Adhäsion von Thrombozyten an das Endothel signifikant erhöht, wohingegen die Leukozytenadhäsion erst sehr viel später zunahm. Diese Tatsache macht den Thrombozyt zu einem wichtigen Faktor in der Entstehung der Atherosklerose. Um dies zu belegen wurden Versuche mit Antikörpern durchgeführt, die die Adhäsion von Thrombozyten an das Endothel durch Blockade von Glykoprotein Ib, bzw. GPIIb-IIIa, verhindern. Die Glykoproteine Ib und GPIIb-IIIa sind die wichtigsten Adhäsionsrezeptoren bei der Thrombozyten-Endothel-Interaktion und spielen somit eventuell eine große Rolle bei der Entstehung der „Thrombozyten-vermittelten“ Atherosklerose. Es konnte nachgewiesen werden, dass beide Antikörper im Akutversuch großen Einfluss auf die Adhäsivität der Thrombozyten aufweisen. Wobei anti-GPIb die Thrombozytenadhäsion um 85% (transiente Adhäsion) bzw. sogar um 99% (permanente Adhäsion) verringern konnte und anti-GPIIb-IIIa mit 95%iger Reduktion vor allem bei permanenter Adhäsion Wirkung zeigte. Eine Langzeitbehandlung mit dem Antikörper GPIb konnte sogar das Fortschreiten der Atherosklerose wesentlich beeinflussen. In den mit anti-GPIb behandelten Tieren konnte eine signifikante Reduktion der Plaquebildung um 81% erreicht werden. Diese Ergebnisse zeigen die Wichtigkeit des Thrombozyten in der Entstehung der Atherosklerose und machen ihn somit zu einem wichtigen Ansatzpunkt für eine neue anti-atherosklerotische Therapie.