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Pawar, Rahul (2009): Functional role of Toll-like receptor-7 in experimental lupus nephritis. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Die vorliegende Studie trägt zum besseren Verständnis des breiten klinischen Spektrums und des Fehlens universeller Serum- Marker der infektionsassoziierten Krankheitsaktivität der Lupus- Nephritis und möglicherweise anderer Formen der Immunkomplexnephritis bei. Exogener Kontakt mit TLR 7- Liganden hat die Entwicklung der Lupus- Nephritis bei jungen, gesunden MRL- Wildtyp und MRLlpr/lpr Mäusen nicht getriggert und hatte keinen signifikanten Effekt auf die Krankheitsaktivität bei diesen jungen Mäusen. Bei alten Lupus- Mäusen führte eine ähnliche Exposition jedoch zu einem merklichen Anstieg der Serumspiegel proinflammatorischer Zytokine und von IFNα, sowie zu einer Infiltration der Nierenglomeruli 18 Wochen alter MRLlpr/lpr Mäuse mit Makrophagen und einer (nicht signifikanten) Erhöhung der Autoantikörperspiegel. Diese Daten unterstützen die Theorie, dass dem Toll- like Rezeptor 7 eine Rolle bei den Mechanismen, die das Fortschreiten der autoimmunen Gewebsschädigung in MRLlpr/lpr Mäusen fördern, zukommt. Basierend auf den Ergebnissen der funktionellen Rolle von TLR 7 in Lupus- Mäusen und in Primärzellen, die aus Lupusmäusen isoliert wurden, sahen wir in der TLR 7- Blockade ein mögliches neues Ziel, um die schädlichen Effekte des Signalings über Immunkomplexe und endogene Liganden zu begrenzen. Es zeigte sich, dass die Blockade von TLR 7 und TLR 7 + TLR 9 die Gewebsschäden in Nieren und Lunge signifikant reduzieren konnte. Eine TLR 7 Antagonisierung mit dem Oligodeoxyribonukleotid IRS661 senkte die Menge an Autoantikörpern (insbesondere anti- SM, anti- dsDNA, IgG2a, IgG2b), entzündlichen Zytokine und Chemokinen im Serum, glomerulären Ablagerungen von IgG2a und Komplementfaktor C3c deutlich. Die Hemmung von TLR 7 reduzierte ebenfalls die CC- Chemokin- gesteuerten Makrophagen- und T- Zell- Infiltrate in den Nieren. Dies zeigte sich durch erniedrigte Spiegel von Ccr2, Ccr5, Ccl2 und Ccl5 in den Nieren behandelter Tiere. Diese Ergebnisse unterstützen das Konzept, dass endogene TLR 7- Liganden zur Pathogenese der Autoantikörperproduktion und der autoimmun vermittelten Gewebsschädigung des SLE beitragen. Die TLR 7- Blockade könnte ein neues therapeutisches Konzept beim Lupus erythematodes sein.

Abstract

In summary, exogenous administration of Tlr7 ligand in young, healthy MRL-wild type and MRLlpr/lpr mice did not trigger the development of lupus nephritis, and did not have any significant effect on disease activity. Upon similar exposure in well established lupus produced marked increase in serum levels of proinflammatory cytokines and IFN, infiltration of macrophages in glomeruli of kidneys of 18 weeks old MRLlpr/lpr mice and trend towards increased autoantibodies level. These data support a role of Tlr7 for the mechanisms that foster the progression of autoimmune tissue injury in MRLlpr/lpr mice. Hence these studies might suggest that TLR7 is an adjuvant amplification factor rather than a causative factor for autoimmunity. Based on the results of functional role of Tlr7 in lupus mice and the primary cells isolated from the lupus mice suggested a new potential target of blocking Tlr7 to restrict the harmful effects of its downstream signalling via the immune-complexes and endogenous ligands. The blockade of Tlr7 and dual blockade of Tlr7 & Tlr9 resulted in efficient and significant reduction of tissue injury in kidneys and lungs of lupus mice. Tlr7 antagonism with the oligodeoxyribonucleotide IRS661, significantly reduced the levels of autoantibodies (specifically anti-Sm, anti-dsDNA IgG2a, IgG2b), inflammatory cytokines, chemokines in serum, the glomerular deposits of IgG2a and complement factor C3c. Inhibition of Tlr7 also reduced CC-chemokine-driven macrophage and T cell infiltrates in kidneys as replicated by decreased levels of Ccr2 and Ccr5 and Ccl2 and Ccl5 in treated kidneys. These results support the concept that endogenous ligands of Tlr7 such as smRNP and RNA associated immune-complexes contribute to the pathogenesis of autoantibody production and autoimmune tissue injury in SLE and propose TLR7 blockade as a novel therapeutic target for lupus. Although the role of TLR7 in escape of B and T cells from the tolerance checkpoints to become self-reactive and loss of anergy needs to be studied in future.